Noverr és Huffnagle (2004):
Vajon a bélflóra szabályozza az immunválaszt a bélrendszeren kívül is?

A légúti allergiák az ipari országokban az elmúlt 40 évben rohamosan nőtt. Az USA-ban, Kanadában, Írországban, Új-Zélandon és Ausztráliában a 13-14 évesek közt az új betegek aránya 22-32%-os, a legmagasabb a világon. Ezzel szemben a fejlődő országokban az asztmás megbetegedések aránya nem változott az elmúlt 40 évben.
Ezek a megfigyelések vezettek el az allergiák és az asztma higiéné hipotéziséhez, amely szerint a korai mikrobák okozta immunstimulációk hiánya vezet később az antigénekre adott rendellenes immunválaszhoz. A higiénia hipotézis egy alternatív értelmezése szerint a korai antibiotikum használat és a nyugati étrend az, ami megzavarja az immunológiai toleranciát, azaz az allergiát kiváltó anyagok elfogadását.

Ezt a felfogást azok az adatok támasztják alá, amelyek azt mutatják, hogy a korai antibiotikum használat kapcsolatban áll a későbbi allergiák és asztma kialakulásával, valamint kapcsolat van a székletben kimutatott megváltozott bélflóra és az allergiás betegségek között. Mivel a fertőzésmentes állatok később számos immunválasz rendellenességet mutatnak, lehet, hogy az antibiotikumok okozta bélflóra változás hajlamosító faktora az asztmának? Jelen összefoglaló arra koncentrál, mi a szerepe a bélflórának a bélrendszer kialakulásában, és hogyan alkalmazkodik az immunrendszer a belekben tanyázó bélbaktériumok jelenlétéhez. Hangsúlyozottan foglalkozunk a bélflóra és a gyulladásos bélbetegség és izületi gyulladás kapcsolatával. Foglalkozunk az élet során mutatott antigén-toleranciával is, azaz az allergiás hajlammal.

A normál bélflóra jellemzői és kialakulása

A fejlődés során mindenkire egyénileg jellemző bélflóra alakul ki. A felnőtt bélflóra tartalmaz állandó fajokat és alkalmilag, külsőleg beszerzett, rövid ideig jelen lévő fajokat. A felnőtt bélflóra 400-1000 fajt tartalmaz, ezek 60%-a a bélen kívül nem tenyészthető. A bélflóra 40-60 faj dominálja. A bélflóra 97%-át anaerob (levegő nélkül élő), 3%-át aerob baktériumok alkotják. A bélflóra összetétele eltérő a bélrendszer különböző szakaszaiban. A leggyakoribbak: Bacteroides, Bifidobacterium, Eubacterium, Fusobacterium, Clostridium és Lactobacillus. Az aerob fajták közül Gram negatív a Escherichia coli és Salmonella spp., Gram pozitív a Enterococcus, Staphylococcus és Streptococcus, és normál része a bélflórának a Candida albicans is.

A bélflóra megváltozása

A környezeti hatások, mint antibiotikum szedés, étrend, baktériumfertőzés, megváltoztathatja átmenetileg vagy végleg a bélflórát. Azokat a mikrobákat, amelyek csak pozitív hatással vannak a gazdaszervezetre, probiotikumoknak nevezzük. Ilyenek a Lactobacillus és a Bifidobacterium spp.-k.

Bélflóránk csekély hányadát a potenciálisan kórokozó Clostridium spp. és Candida albicans adja. A kiegyensúlyozatlan bélflóra azt jelenti, hogy megcsappan a probiotikus baktériumok aránya és elszaporodnak a potenciálisan kórokozó aerob, anaerob baktériumok és gombák. A kolonizációs ellenállás (colonization resistance) azt jelenti, hogy a normál bélflóra ellent tud állni a kártékony mikroorganizmusok szaporodásának. A kolonizációs ellenállás lecsökkenése lehet tünetmentes, de vezethet kiterjedt fertőzésekhez.

A megváltozott bélflóra és az allergiák közti epidemiológiai kapcsolat

(Az epidemiológiai vizsgálatok népesség szinten vizsgálják pl. az antibiotikum használat gyakoriságát és az allergiák gyakoriságát. Sz.G- megj. ). Az epidemiológiai vizsgálatok alátámasztják, hogy az antibiotikum használat, az étrend fajtája és a csecsemő táplálás módja összefügg az allergiás és asztmás megbetegedések gyakoriságával. Számos vizsgálat igazolta, hogy a fejlődő országokban és a nyugati országokban az atópiás (allergiás betegségek gyűjtő neve - Sz.G. megj.) és nem atópiás emberek bélflórája erősen eltér egymástól. A nyugati és fejlődő országok bélflórája közti különbségért feltehetően a sok finomított élelmiszer fogyasztása is felelős. Svéd és lett gyerekek összehasonlításából az derült ki, hogy akik nem voltak atópiásak, azoknak hasonló volt a bélflórája az atópiásokéhoz képest, függetlenül attól, melyik országban éltek. Az igazoltan atópiás gyerekekben sokkal több volt az aerob bacilus és kevesebb az anaerob, különösen a laktobacilusok. Azok a gyerekek, akik atópiásakká váltak, azokban sokkal kevesebb volt a bifidobacteria és enterococci, viszont sokkal több volt a clostridia és a S. aureus. Ezek a vizsgálatok azt igazolták, hogy nem a környezet, hanem a bélflóra eltérése magyarázza, atópiás lesz-e valaki, vagy sem. Más kutatócsoportok szintén arról számoltak be, hogy atópiás ekcémás gyerekekben kevesebb volt a bifidobacteria és csökkent számban voltak Gram pozitív mikrobák az aerobic baktériumok közt. Egy másik vizsgálatban az atópiás gyerekeknek inkább a felnőttekéhez hasonlító bélflórája volt. Ez azt sugallja, hogy bizonyos anaerob probiotikumoknak kitüntetett szerepe van az egészséges immunválasz kialakításában.
Bár a bélflórára sok minden hat, a legkomolyabb hatása az egyéni bélflórára az antibiotikum használat van, amely elterjedt a nyugati világban. Számos epidemiológiai vizsgálat erősítette meg azt az összefüggést, hogy minél gyakoribb egy országban az antibiotikum használata, annál gyakoribb az allergia és az asztma. A legújabb vizsgálatok is ezt erősítik. Az antropozófia elvei szerint élők kevesebb antibiotikumot használnak és sok fermentált ételt fogyasztanak, és jóval kevesebb körükben az allergia. Az antropozófiai életmódban élő gyerekeknél a korai antibiotikum használat szoros kapcsolatot mutatott a későbbi asztmával. Az antropozófiai életelvek szerint élő gyerekekben sokkal több volt a tejsav baktériumokból, mint az antibiotikumokat szedett gyerekekben. 1934 nem antropozófiai életmódban élő gyereknél a korai antibiotikum szedés előrejelzője volt a későbbi atópiás betegségnek.

A megváltozott bélflóra immunológiai következményei

Sok éve tudjuk, hogy a megváltozott bélflóra megváltoztatja a nyálkahártya immunitását is. Steril (bélflóra mentes) állatoknál nem alakul orális tolerancia (azaz nem tanulják meg az ételeket elutasító immunreakció nélkül elfogadni - Sz.G. megj.). Az orális tolerancia gátolja az IgE képződést (ami az atópiás tünetek oka - Sz.G. megj.) Ha a steril állatokat beoltják bélbaktériumokkal, kialakul náluk az orális tolerancia.
Az immunológiai tolerancia, beleértve az orális toleranciát is, a szabályozó T sejtek működésének a következtében alakul ki. Ezeknek a sejteknek többek közt gyulladásellenes hatása van. A vizsgálatok azt mutatják, hogy a bélflóra megváltozása megváltoztatja a szabályozó T sejtek működését, fokozva ezzel az allergiás választ.

A megváltozott bélflóra szerepe a légúti allergiákban

Úgy gondoljuk, hogy a tüdő mikrokörnyezete a T Helper-2 típusú immunválaszra hajlamos. (Ez felel meg az allergiás válasznak - Sz.G. megj.) Azonban az orron át történő ismételt antigén ingerhez hozzászokás alakul ki, ez a tolerancia egy formája. Az orális toleranciát a szabályozó T sejtek hozzák létre, lecsökkentve testszerte, beleértve a tüdőt is, a T Helper-2 típusú választ. Mivel orális tolerancia steril állatokban nem alakul ki, ez a bélflóra meghatározó szerepére utal az orális tolerancia kialakulásában.
De mi a köze az orális toleranciának a belélegzett allergénnel szembeni toleranciához? A vizsgálatok azt mutatják, hogy az orrba kerülő folyadék, részecskék vagy mikroorganizmusok hamarosan megjelennek a bélben. Még az egér orrába került 2.5 milliomod liternyi folyadék is szinte azonnal lenyelődik. Így a bélflóra szinte azonnal találkozik minden antigénnel, ami csak bejut a légútba. Ebből következik az az érdekes feltevés, hogy a bél immunrendszere az az érzékelő, amely a légutakba került antigénekkel szemben kialakítja a toleranciát. Ha ez a hipotézis igaz, akkor a légúti allergiát a veleszületett bél immunrendszer működése, de még inkább az antibiotikum használata határozza meg.
Nemrég számoltunk arról be, hogy a Candida albicans (és sok más gombafaj) az elfogyasztott omega-6 (növényi olaj, pl. étolaj - Sz.G. megj.) konvertálásából prosztaglandint állít elő, ami gyulladáskeltő és gátolja a T Helper-1 választ, ami a T Helper-2 válasz féken tartását végezné, mi több serkenti a T Helper-2 termelődését. Azaz az antibiotikumokra elszaporodó gombák a bélben gátolják az allergénekre adott allergiás választ, azaz fokozzák az allergia kialakulását. Nemrégiben kifejlesztettünk egy egérmodellt az antibiotikum által megzavart bélflóra tanulmányozására, melyben az antibiotikum hatására 2-3 héten át folyamatosan szaporodott a Candida. Amikor aztán az egerekkel allergéneket lélegeztettünk be, allergiás légúti választ adtak. Ez a modell aláhúzza annak a fontosságát, hogy a megzavart bélflóra légúti allergiás reakciókat okoz.

A bélflóra módosításával befolyásolható az allergiás válasz?

Számos vizsgálat jelzi, hogy a pre- és probiotikumok alkalmazása mind terápiásan, mind preventíve hasznos. Bár a legtöbb vizsgálat a probiotikumok szerepét vizsgálta gyulladásos bélbetegségekben, számos bizonyíték szól amellett, hogy a probiotikumok adása pozitívan befolyásolja az allergiás reakciókat is. Az emberi vizsgálatokban olyan csecsemőket vizsgáltak, akiknél fokozott volt a kockázat az allergia kialakulására (rokonaik közt allergiások voltak), vagy már allergiások voltak. Bár az allergiák egy sor kórképet jelentenek, a legkoraibb megjelenés általában az ekcéma. Egy placebokontrollos vizsgálatban a Lactobacillus rhamnosus csökkentette az atópiás ekcéma megjelenését nagykockázatú gyerekeknél. E vizsgálat két éves követéses szakaszában kiderült, hogy a védettség a csecsemőkor után is fennmaradt. Számos vizsgálat igazolta azt is, hogy a probiotikummal kiegészített csecsemőtápszereket fogyasztó csecsemők atópiás betegsége kevésbé volt súlyos, mint a probiotikumot nem kapó gyerekeknek. Az atópiás gyerekek székletének vizsgálat azt bizonyította, hogy az E. coli gyakorisága összefüggött az atópia súlyosságával, és a bifidobacteria-k pótlása csökkentette az E. colik számát. Érdekes mód, a nagy kockázatú gyerekek megbetegedési kockázata akkor is csökkent, ha anyjuk a velük való terhesség során probiotikumot szedett. A születés előtti és utáni probiotikum szedés 50%-al csökkentette a nagykockázatú gyerekek megbetegedési arányát. Atópiás gyerekeknél a Lactobacillus adása több gyereknél enyhített az atópiás tüneteken. Egereknél a szájon át adott Shirota, amely az L. casei törzshöz tartozik, aktívan gátolta a tojásfehérjére Adott allergiás választ (az IgE termelődést).
Mindezek a vizsgálatok azt mutatják, hogy a probiotikumok adása hatékony lehet preventíve és terápiásan is gyermekeknél az atópiás betegségek kezelésében és megelőzésében.

A bélflóra az immunrendszer szabályozó komoly hatások egyike?

Száz éve tudjuk, hogy a táplálkozás komolyan befolyásolja a bélflóra összetételét. Évtizedek óta azt is bizonyították, hogy a bélflóra fontos az immunrendszer kifejlődésében és működésében. Az utolsó 20-40 évben vált csak világossá, mennyire fontos ez az ember esetében is. Éppen ez idő alatt nagy erők befolyásolták rossz irányba a nyugati világban élő emberek bélflóráját. Az elterjedt antibiotikum használat és a drámaian megváltozott táplálkozás hatására rendkívül megnőtt az allergiás és asztmás megbetegedések száma. Így akaratlanul is bebizonyítottuk az állatkísérletes modellek érvényességét az embernél is, miszerint a bélflóra meghatározó a megfelelő immunválasz kialakulásában. Fontos megértenünk az immuntoleranciát és a krónikus betegségek kapcsolatát. Fontos megértenünk, hogy évmilliók óta békében együtt élünk a testi sejtjeink számánál tízszer több mikroorganizmussal a beleinkben. Az immunrendszerünknek tehát nem az a dolga, hogy kiirtsa a mikroorganizmusokat, hanem az, hogy megvédje a károsodástól a többi szervrendszert, mint a légzőrendszert, a bélrendszert, az idegrendszert vagy a hormonális rendszert). Olykor e rendszerek védelmében szükséges kiiktatni bizonyos mikroorganizmusokat. A fennmaradó többi időben az együttélés a fontos. De nem egyszerűen az együttélés, hiszen akkor a steril (mikrobamentes) állatok egészségesebbek volnának, mint a mikroorganizmusokkal együtt élő állatok. Márpedig ez nincs így. A steril, mikroorganizmus mentes állatok súlyos deficiteket mutatnak immunműködésükben. Bizonyítékaink vannak arra, hogy a velünk élő mikrobák megvédenek minket más mikrobáktól azáltal, hogy lehetetlenné teszik a szaporodásukat. (Ez egyfajta baktériumháború a testünkben a mi védelmünkben.) Ez a fajta védelem azonban nem magyarázza meg az allergénekkel szembeni védelmet, hiszen az allergének nem mikrobák, hanem élettelen dolgok. E tekintetben még tisztáznunk kell, hogyan befolyásolják pozitív irányba a bennünk élő mikrobák az immunrendszerünket. Ennek a hatásnak az egyik közvetítői a rövid láncú zsírsavak.