Feliratkozás hírlevélre
Print Friendly and PDF

Michael Downey:
Kontrolláljuk az étkezés utáni vércukor kiugrásokat!
(részlet)

Fordította: Mezei Elmira

Forrás: Michael Downey:Controlling After-Meal Blood Sugar Spikes. Life Extension Magazine 2016 október

Sokan azt hiszik, ha az éhgyomri vércukorszintjük 6 mmol/l alatt van, ahogy azt a labortól kapott papíron olvassák, akkor nincs miért izgulniuk. Valójában az igazi veszélyt az evés utáni tartósan magas vércukorszint jelenti, amit normál esetben nem igen szoktak mérni sem észrevenni.

 

 

Sokan azt hiszik, ha az éhgyomri vércukorszintjük 6 mmol/l alatt van, ahogy azt a labortól kapott papíron olvassák, akkor nincs miért izgulniuk. Valójában az igazi veszélyt az evés utáni tartósan magas vércukorszint jelenti, amit normál esetben nem igen szoktak mérni sem észrevenni.

Amikor a vércukorszint túl magasra ugrik fel étkezés után, és két órán keresztül magas is marad, az komoly halálozási kockázatot képvisel.1 Az ilyen típusú, evés utáni vércukorszint kiugrások összefüggésbe hozhatók a pre-diabétesszel, és a diabétesszel.2,3 Az étkezés utáni glükóz szint csökkentése segíthet megelőzni sok korral járó gyakori betegséget. Az emelkedett vércukorszint nem csak az érrendszeri betegségekhez járul hozzá, hanem a demencia, a rák, és a felgyorsult öregedés megnövekedett rizikójával is összefüggésbe hozható.4-15 A kutatók azt találták, hogy az evés utáni 2 órán át tartó megemelkedett vércukorszint önálló rizikó faktora mind a szív- és érrendszeri betegségeknek, mind az öszhalálozásnak.1 Ez alatt a posztprandiális (étkezés utáni) időszak alatt a vércukorszint kiugrások akut módon rontják a vérátáramlást a létfontosságú artériákban16 , ami végső soron szívinfarktushoz és sztrókhoz vezethet.

A glükóz kiugrások megnövelik a szívinfarktus kockázatát

Az étkezés utáni vércukorszint kiugrások közvetlenül károsítják az artériák azon képességét, hogy igény szerint növelni tudják a szív vérellátását.22,23 Ez az egyik oka annak, hogy a cukorbetegek körében oly gyakori a szív- és érrendszeri betegségek előfordulása.24 De, még ha nem is cukorbeteg valaki, a "normális" éhomi vércukorszint értékek nem védik meg az étkezés utáni glükóz kiugrások káros hatásaitól.22,23,25,26 Azok az emberek, akiknek normális az éhomi vércukorszintje, de az étkezés után 2 órával mért értékeik magasabbak a kelleténél, a "csökkent glükóz tolerancia" diagnózist kapják. Az ilyen személyek szív- és érrendszeri betegségkockázata drasztikusan megnövekszik, ami azzal függ össze, hogy az artériáik nem tudnak megfelelően tágulni.22,27 Egy tanulmányban a csökkent glükóz toleranciájú embereknek 34%-kal magasabb volt a rizikójuk arra, hogy valamilyen szív- és érrendszeri betegségben haljanak meg, ezen belül specifikusan 28%-kal magasabb volt a kockázatuk a szívkoszorúér betegségre.25 Egy másik vizsgálat azt mutatta ki, hogy az ebéd utáni legmagasabb vércukorszintet mutató cukorbeteg férfiaknál kétszer olyan valószínű valamilyen nem kívánatos szív- és érrendszeri esemény, mint az alacsonyabb vércukorszintűeknél. Nőknél ez a kockázat 5 és félszeres volt.28 Egy másik vizsgálatban azt találták, hogy a nem cukorbeteg, metabolikus szindrómában szenvedő embereknél étkezés után minden 0,999 mmol/l vércukorszintemelkedés 26%-kal emelte meg a szív- és érrendszeri halálozás kockázatát.1

A magas vércukorszint károsítja a vér átáramlás válaszkészséget

A glükóz erőteljes oxidációs hatással van az artériák bélésére - az endotheliumra -, ami az artériás vérkeringést szabályozza.22 Az oxidációs termékek megzavarják a nitrogénoxid termelődését és biológiai elérhetőségét. A nitrogénoxid az a jelzőmolekula, amely előidézi az artériák tágulását és szűkülését, a szívből érkező változó igényeknek megfelelően.29-31 Ami még ennél is rosszabb, hogy az oxidáció felgyorsítja a már meglévő nitrogénoxid molekulák lebomlását, és ez tovább rontja a nagy artériákban és a szívkoszorúerekben az endothelium véráramoltató képességét.32 Ezek a hatások együttesen azt eredményezik, hogy a vércukorszint hirtelen emelkedése rohamosan rontja az artériák reagálási képességét a szívizom aktuálisan megnövekedett vérigényére.29 A glükózkiugrások megemelik az "adhéziós molekulák" szintjét, ami tovább növeli az artériák megbetegedésének a kockázatát.33 Világos, hogy az étkezés utáni vércukorszintkiugrások megakadályozásának elmulasztása a szív vérellátásának romlásához vezethet. Ez drámai mértékben megnöveli a szív- és érrendszeri betegségek és az ezekből eredő halálozás kockázatát.

A magas vércukor szint rákot tápláló és agysorvasztó hatása

Sok kutatás hozza összefüggésbe a még normálisnak tekintett, de ezen belül magas vércukorszintet és az emelkedett inzulinszintet a mellrák megnövekedett kockázatával.34-40 A glükóz üzemanyagot szolgáltat a gyorsan osztódó ráksejteknek, míg az inzulin - többféleképen is - a tumor növekedést segíti elő.34,41 Egy 19 éven át tartó vizsgálatban a kutatók azt találták, hogy az 5,6 mmol/L és az ennél magasabb éhomi vércukorszinttel rendelkező résztvevőknek 49%-kal magasabb rizikója volt a rákhalálozásra. Az étkezés utáni 11 mmol/L vércukorszintűeknek 52%-kal növekedett meg a rákhalálozási kockázatuk. Tagadhatatlan következtetés, hogy a megemelkedett vércukorszint jelentősen megnöveli az egyén rákhalálozási kockázatát.42 Ezen kívül, a "magas, de még normálisnak" tartott vércukorszint csökkent agyméretet eredményez. 2012-ben kutatók publikálták azon eredményeiket, amelyben 249, hatvanas éveik elején járó önkéntesen demonstrálták, hogy a magas, de még normális régióban mozgó vércukorszint agyzsugorodáshoz vezet. Ez a zsugorodás a hippokampusz és az amygdala területén ment végbe; e területek a memóriafolyamatokban és más kritikus funkciókban vesznek részt.43 Ezek a "magas" vércukorszintek 6,1 mmol/L alatt voltak, ami a WHO szerint a prediabétesz küszöbértéke. Ezek a szintek lehetnek felelősek egy 6%-10%-os hippokampusz és amygdala zsugorodásért.43 Másképp fogalmazva, az orvoslás főárama által "normálisnak" tekintett vércukorszintek valójában eléggé veszélyesek.

Széles spektrumú védelem a magas vércukorszinttel szemben

A cukorfogyasztás és a vércukorszint kiugrások összefüggésbe hozhatók az elhízottság és cukorbetegség járványos szintű előfordulásával, ugyanakkor az egyre növekvő gyakoriságú szív- és érrendszeri betegségekkel és az ezekből eredő halálozással is.68

Az orvoslás főárama figyelmen kívül hagyja a vércukorszint kiugrások és a szív- és érrendszeri kockázat közötti szoros összefüggést.

Például az eperfa levél, a cirok kivonat és a phloridzin (az alma levelében, kérgében előforduló flavonoid) együtthatása képes kontrollálni a vércukorszintet, és ezzel nem csak az anyagcsere betegségeket és az elhízottságot, hanem az agyzsugorodást, valamint a szív- és érrendszeri betegségeket és halálozást is segít megelőzni. (Természetesen sok más növényi kivonat is ismert, amely segít a vércukorszint kiugrások csökkentésében.)

A bőséges bizonyíték fényében, mely szerint a magas, de még normális vércukorszint összefüggésbe hozható a szív- és érrendszeri halálozással, a rákkal, és a rákhalálozással, valamint az agyzsugorodással, a vércukorszint csökkentésére tett megelőző lépések kritikus fontosságúak.44 Azok, akik szigorúan kalória csökkentett étrendet követnek, elkerülik a magas vércukor- és inzulinszinttel járó problémákat. A többiek számára léteznek olyan megoldások, amelyekkel - étkezés előtt alkalmazva - megakadályozható a halálos vércukorszint kiugrások előfordulása.

 

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre

 

 

Hivatkozások:

1. Lin HJ, Lee BC, Ho YL, et al. Postprandial glucose improves the risk prediction of cardiovascular death beyond the metabolic syndrome in the nondiabetic population. Diabetes Care. 2009;32(9):1721-6.

2. Ceriello A, Colagiuri S. International Diabetes Federation guideline for management of postmeal glucose: a review of recommendations. Diabetic Medicine. 2008;25(10):1151-6.

3. Blaak EE, Antoine JM, Benton D, et al. Impact of postprandial glycaemia on health and prevention of disease. Obesity Reviews. 2012;13(10):923-84.

4. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, et al. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: metaanalysis of seven long-term studies. Eur Heart J. 2004;25(1):10-6.

5. Coutinho M, Gerstein HC, Wang Y, et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care. 1999;22(2):233-40.

6. de Vegt F, Dekker JM, Ruhe HG, et al. Hyperglycaemia is associated with all-cause and cardiovascular mortality in the Hoorn population: the Hoorn Study. Diabetologia. 1999;42(8):926-31.

7. Xu W, Qiu C, Winblad B, et al. The effect of borderline diabetes on the risk of dementia and Alzheimer's disease. Diabetes. 2007;56(1):211-6.

8. Ott A, Stolk RP, van Harskamp F, et al. Diabetes mellitus and the risk of dementia: The Rotterdam Study. Neurology. 1999;53(9):1937-42.

9. Yaffe K, Blackwell T, Whitmer RA, et al. Glycosylated hemoglobin level and development of mild cognitive impairment or dementia in older women. J Nutr Health Aging. 2006;10(4):293-5.

10. Michaud DS, Fuchs CS, Liu S, et al. Dietary glycemic load, carbohydrate, sugar, and colorectal cancer risk in men and women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005;14(1):138-47.

11. Chan JM, Wang F, Holly EA. Sweets, sweetened beverages, and risk of pancreatic cancer in a large population-based case-control study. Cancer Causes Control. 2009;20(6):835-46.

12. Jee SH, Ohrr H, Sull JW, et al. Fasting serum glucose level and cancer risk in Korean men and women. Jama. 2005;293(2):194-202.

13. Lajous M, Willett W, Lazcano-Ponce E, et al. Glycemic load, glycemic index, and the risk of breast cancer among Mexican women. Cancer Causes Control. 2005;16(10):1165-9.

14. Barba M, Sperati F, Stranges S, et al. Fasting glucose and treatment outcome in breast and colorectal cancer patients treated with targeted agents: results from a historic cohort. Ann Oncol. 2012;23(7):1838-45.

15. Monickaraj F, Aravind S, Gokulakrishnan K, et al. Accelerated aging as evidenced by increased telomere shortening and mitochondrial DNA depletion in patients with type 2 diabetes. Mol Cell Biochem. 2012;365(1-2):343-50.

16. Nitenberg A, Cosson E, Pham I. Postprandial endothelial dysfunction: role of glucose, lipids and insulin. Diabetes Metab. 2006;32 Spec No2:2s28-33.

17. He H, Lu YH. Comparison of inhibitory activities and mechanisms of five mulberry plant bioactive components against alpha-glucosidase. J Agric Food Chem. 2013;61(34):8110-9.

18. Mulimani VH, Supriya D. Alpha amylase inhibitors in sorghum (Sorghum bicolor). Plant Foods Hum Nutr. 1993;44(3):261-6.

19. Masumoto S, Akimoto Y, Oike H, et al. Dietary phloridzin reduces blood glucose levels and reverses Sglt1 expression in the small intestine in streptozotocin-induced diabetic mice. J Agric Food Chem. 2009;57(11):4651-6.

20. Osorio H, Bautista R, Rios A, et al. Effect of phlorizin on SGLT2 expression in the kidney of diabetic rats. J Nephrol. 2010;23(5):541-6

21. Andallu B, Varadacharyulu NC. Gluconeogenic substrates and hepatic gluconeogenic enzymes in streptozotocin-diabetic rats: effect of mulberry (Morus indica L.) leaves. J Med Food. 2007;10(1):41-8.

22. Ceriello A, Taboga C, Tonutti L, et al. Evidence for an independent and cumulative effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on endothelial dysfunction and oxidative stress generation: effects of short- and long-term simvastatin treatment. Circulation. 2002;106(10):1211-8.

23. Kawano H, Motoyama T, Hirashima O, et al. Hyperglycemia rapidly suppresses flow-mediated endothelium-dependent vasodilation of brachial artery. J Am Coll Cardiol. 1999;34(1):146-54.

24. Reusch JE, Wang CC. Cardiovascular disease in diabetes: where does glucose fit in? J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(8):2367-76.

25. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hour diagnostic criteria. Arch Intern Med. 2001;161(3):397- 405.

26. Title LM, Cummings PM, Giddens K, et al. Oral glucose loading acutely attenuates endothelium-dependent vasodilation in healthy adults without diabetes: an effect prevented by vitamins C and E. J Am Coll Cardiol. 2000;36(7):2185-91.

27. Leiter LA, Ceriello A, Davidson JA, et al. Postprandial glucose regulation: new data and new implications. Clin Ther. 2005;27 Suppl B:S42-56.

28. Cavalot F, Petrelli A, Traversa M, et al. Postprandial blood glucose is a stronger predictor of cardiovascular events than fasting blood glucose in type 2 diabetes mellitus, particularly in women: lessons from the San Luigi Gonzaga Diabetes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):813-9.

29. Mah E, Noh SK, Ballard KD, et al. Postprandial hyperglycemia impairs vascular endothelial function in healthy men by inducing lipid peroxidation and increasing asymmetric dimethylarginine:arginine. J Nutr. 2011;141(11):1961-8.

30. Ogita H, Liao J. Endothelial function and oxidative stress. Endothelium. 2004;11(2):123-32.

31. Victor VM, Rocha M, Sola E, et al. Oxidative stress, endothelial dysfunction and atherosclerosis. Curr Pharm Des. 2009;15(26):2988- 3002.

32. Rush JW, Denniss SG, Graham DA. Vascular nitric oxide and oxidative stress: determinants of endothelial adaptations to cardiovascular disease and to physical activity. Can J Appl Physiol. 2005;30(4):442-74.

33. Ceriello A, Quagliaro L, Piconi L, et al. Effect of postprandial hypertriglyceridemia and hyperglycemia on circulating adhesion molecules and oxidative stress generation and the possible role of simvastatin treatment. Diabetes. 2004;53(3):701-10.

34. Muti P, Quattrin T, Grant BJ, et al. Fasting glucose is a risk factor for breast cancer: a prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002;11(11):1361-8.

35. Sieri S, Muti P, Claudia A, et al. Prospective study on the role of glucose metabolism in breast cancer occurrence. Int J Cancer. 2012;130(4):921-9.

36. Liao S, Li J, Wei W, et al. Association between diabetes mellitus and breast cancer risk: a meta-analysis of the literature. Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(4):1061-5.

37. Rapp K, Schroeder J, Klenk J, et al. Fasting blood glucose and cancer risk in a cohort of more than 140,000 adults in Austria. Diabetologia. 2006;49(5):945-52.

38. Contiero P, Berrino F, Tagliabue G, et al. Fasting blood glucose and long-term prognosis of non-metastatic breast cancer: a cohort study. Breast Cancer Res Treat. 2013;138(3):951-9.

39. Lawlor DA, Smith GD, Ebrahim S. Hyperinsulinaemia and increased risk of breast cancer: findings from the British Women's Heart and Health Study. Cancer Causes Control. 2004;15(3):267-75.

40. Kabat GC, Kim M, Caan BJ, et al. Repeated measures of serum glucose and insulin in relation to postmenopausal breast cancer. Int J Cancer. 2009;125(11):2704-10.

41. Arcidiacono B, Iiritano S, Nocera A, et al. Insulin resistance and cancer risk: an overview of the pathogenetic mechanisms. Exp Diabetes Res. 2012;2012:789174.

42. Hirakawa Y, Ninomiya T, Mukai N, et al. Association between glucose tolerance level and cancer death in a general Japanese population: the Hisayama Study. Am J Epidemiol. 2012;176(10):856-64.

43. Cherbuin N, Sachdev P, Anstey KJ. Higher normal fasting plasma glucose is associated with hippocampal atrophy: The PATH Study. Neurology. 2012;79(10):1019-26.

44. Kerti L, Witte AV, Winkler A, et al. Higher glucose levels associated with lower memory and reduced hippocampal microstructure. Neurology. 2013;81(20):1746-52.

45. Landau BR, Wahren J, Chandramouli V, et al. Contributions of gluconeogenesis to glucose production in the fasted state. J Clin Invest. 1996;98(2):378-85.

46. Lin AH, Lee BH, Nichols BL, et al. Starch source influences dietary glucose generation at the mucosal alpha-glucosidase level. J Biol Chem. 2012;287(44):36917-21.

47. Nakanishi H, Onose S, Kitahara E, et al. Effect of environmental conditions on the alpha-glucosidase inhibitory activity of mulberry leaves. Biosci Biotechnol Biochem. 2011;75(12):2293-6.

48. Kimura T, Nakagawa K, Kubota H, et al. Food-grade mulberry powder enriched with 1-deoxynojirimycin suppresses the elevation of postprandial blood glucose in humans. J Agric Food Chem. 2007;55(14):5869-74.

49. Andallu B, Suryakantham V, Lakshmi Srikanthi B, et al. Effect of mulberry (Morus indica L.) therapy on plasma and erythrocyte membrane lipids in patients with type 2 diabetes. Clin Chim Acta. 2001;314(1-2):47-53.

50. Kojima Y, Kimura T, Nakagawa K, et al. Effects of mulberry leaf extract rich in 1-deoxynojirimycin on blood lipid profiles in humans. J Clin Biochem Nutr. 2010;47(2):155-61.

51. Naowaboot J, Pannangpetch P, Kukongviriyapan V, et al. Mulberry leaf extract stimulates glucose uptake and GLUT4 translocation in rat adipocytes. Am J Chin Med. 2012;40(1):163-75.

52. Zhai J, Liu CX, Tian ZR, et al. Effects of metformin on the expression of GLUT4 in endometrium of obese women with polycystic ovary syndrome. Biol Reprod. 2012;87(2):29.

53. Sugimoto M, Arai H, Tamura Y, et al. Mulberry leaf ameliorates the expression profile of adipocytokines by inhibiting oxidative stress in white adipose tissue in db/db mice. Atherosclerosis. 2009;204(2):388-94.

54. Available at. Accessed June 21, 2016.

55. Poquette NM, Gu X, Lee SO. Grain sorghum muffin reduces glucose and insulin responses in men. Food Funct. 2014;5(5):894-9.

56. Prasad MP, Rao BD, Kalpana K, et al. Glycaemic index and glycaemic load of sorghum products. J Sci Food Agric. 2015;95(8):1626-30.

57. Park JH, Lee SH, Chung IM, et al. Sorghum extract exerts an anti-diabetic effect by improving insulin sensitivity via PPAR-gamma in mice fed a high-fat diet. Nutr Res Pract. 2012;6(4):322-7.

58. Farrar JL, Hartle DK, Hargrove JL, et al. A novel nutraceutical property of select sorghum (Sorghum bicolor) brans: inhibition of protein glycation. Phytother Res. 2008;22(8):1052-6.

59. Muthulakshmi S, Saravanan R. Efficacy of azelaic acid on hepatic key enzymes of carbohydrate metabolism in high fat diet induced type 2 diabetic mice. Biochimie. 2013;95(6):1239-44.

60. Kim J, Park Y. Anti-diabetic effect of sorghum extract on hepatic gluconeogenesis of streptozotocin-induced diabetic rats. Nutr Metab (Lond). 2012;9(1):106.

61. Hargrove JL, Greenspan P, Hartle DK, et al. Inhibition of aromatase and alpha-amylase by flavonoids and proanthocyanidins from Sorghum bicolor bran extracts. J Med Food. 2011;14(7-8):799-807.

62. Boyer J, Liu RH. Apple phytochemicals and their health benefits. Nutrition Journal. 2004;3:5-.

63. Kahn BB, Shulman GI, DeFronzo RA, et al. Normalization of blood glucose in diabetic rats with phlorizin treatment reverses insulinresistant glucose transport in adipose cells without restoring glucose transporter gene expression. J Clin Invest. 1991;87(2):561-70.

64. Najafian M, Jahromi MZ, Nowroznejhad MJ, et al. Phloridzin reduces blood glucose levels and improves lipids metabolism in streptozotocininduced diabetic rats. Mol Biol Rep. 2012;39(5):5299-306.

65. Makarova E, Gornas P, Konrade I, et al. Acute anti-hyperglycaemic effects of an unripe apple preparation containing phlorizin in healthy volunteers: a preliminary study. J Sci Food Agric. 2015;95(3):560-8.

66. Schulze C, Bangert A, Kottra G, et al. Inhibition of the intestinal sodium-coupled glucose transporter 1 (SGLT1) by extracts and polyphenols from apple reduces postprandial blood glucose levels in mice and humans. Mol Nutr Food Res. 2014;58(9):1795-808.

67. Shin SK, Cho SJ, Jung UJ, et al. Phlorizin Supplementation Attenuates Obesity, Inflammation, and Hyperglycemia in Diet-Induced Obese Mice Fed a High-Fat Diet. Nutrients. 2016;8(2):92.

68. Lown M, Fuller R, Lightowler H, et al. Mulberry extract to modULate Blood glucosE Responses in noRmoglYcaemic adults (MULBERRY): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2015;16:486.

69. Available at. Accessed June 22, 2016.

70. Available at. Accessed June 22, 2016.

71. Defronzo RA, Mehta RJ, Schnure JJ. Pleiotropic effects of thiazolidinediones: implications for the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus. Hosp Pract (1995). 2013;41(2):132-47.

72. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71.

73. Lalau JD. Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention. Drug Saf. 2010;33(9):727-40.

74. Carlsen SM, Folling I, Grill V, et al. Metformin increases total serum homocysteine levels in non-diabetic male patients with coronary heart disease. Scand J Clin Lab Invest. 1997;57(6):521-7.

75. Wulffele MG, Kooy A, Lehert P, et al. Effects of short-term treatment with metformin on serum concentrations of homocysteine, folate and vitamin B12 in type 2 diabetes mellitus: a randomized, placebo-controlled trial. J Intern Med. 2003;254(5):455-63.

76. Aarsand AK, Carlsen SM. Folate administration reduces circulating homocysteine levels in NIDDM patients on long-term metformin treatment. J Intern Med. 1998;244(2):169-74.

77. Campagnoli C, Berrino F, Venturelli E, et al. Metformin decreases circulating androgen and estrogen levels in nondiabetic women with breast cancer. Clin Breast Cancer. 2013;13(6):433-8.

78. Shegem NS, Nasir AM, Jbour AK, et al. Effects of short term metformin administration on androgens in normal men. Saudi Med J. 2002;23(8):934-7.

79. Available at. Accessed June 22, 2016.

80. Cefalu WT, Leiter LA, Yoon KH, et al. Efficacy and safety of canagliflozin versus glimepiride in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin (CANTATA-SU): 52 week results from a randomised, double-blind, phase 3 non-inferiority trial. Lancet. 2013;382(9896):941-50.