Feliratkozás hírlevélre
Print Friendly and PDF

Szendi Gábor:
Ne rövidítsék meg senki életét!

Forrás:Hamazaki T, Okuyama H, Ogushi Y, Hama R. Towards a Paradigm Shift in Cholesterol Treatment. A Re-examination of the Cholesterol Issue in Japan. Ann Nutr Metab. 2015;66 Suppl 4:1-116.

Szeretne sokáig élni? Japán kutatók egy külön számot szenteltek annak bizonyítására, hogy a koleszterin nem oka sem a szívbetegségnek, sem a sztróknak; ellenkezőleg, minél magasabb valakinek a koleszterinszintje, annál tovább él. Minden szem koleszterincsökkentő mérhetően megrövidíti az életet.

 

 

Bevezetés

Az Annals of Nutrition & Metabolism folyóirat 2015-ben a negyedik külön számot a koleszterin teória cáfolatának szentelte. Japán kutatók tanulmányait gyűjtötték egy csokorba. A tanulmányok elé írt bevezetőben a kutatók azt írják, hogy azt a teóriát, miszerint a magas koleszterinszint okozná az ateroszklerozist, már vagy 50 éve sokan megkérdőjelezték. Hogy miért nem sikerült 50 év alatt egy végső következtetés levonni azzal kapcsolatban, hogy a teória helytálló-e, vagy sem, annak az az oka, hogy a koleszterin teóriát védelmezők oldalán túl sok pénz forog kockán ahhoz, hogy elveszítsék a harcot. Ahogy a kutatók írják, a koleszterinkérdés az a legnagyobb terület az orvoslásban, amelyet a nem a tudomány, hanem a pénz irányít. A koleszterin teória képviselői azt akarják elhitetni a világgal, hogy a teória kritikusai csupán különc csodabogarak. E külön szám első szerzője nagyon komolyan hitt a koleszterin hipotézisben és nagy szószólója volt neki, azután, hogy a Scandinavian Simvastatin Survival Study (Skandináv Szinvasztatin Túlélés Vizsgálat, 4S) megjelent a Lancetben. Ez a vizsgálat azt látszott igazolni, hogy a sztatinoknak nagyon pozitív hatása van. A szerző ettől kezdve minden magas koleszterinszintű betegének sztatint ajánlott, és még két előadást is tartott általános orvosoknak a sztatinok pozitív hatásairól. Mint a szerző írja, ez szörnyű és megbocsáthatatlan hiba volt annak fényében, amit megtudtunk, és amit ma világosan tudunk erről a kérdésről.

Az előszóban a különkiadás szerzői felteszik a kérdést, vajon miért éppen japán kutatók látják olyan tisztán, hogy a koleszterin hipotézis megbukott. A válasz roppant egyszerű: szemben más országokkal, Japánban a kutatók szemét szinte kiszúrja az a nyilvánvaló összefüggés, hogy az összhalálozás fordítottan arányos a koleszterinszinttel. Azaz, minél magasabb valakinek a koleszterinszintje annál egészségesebb és annál tovább fog élni. A szerzők abban a reményben állították össze ezt a különszámot, hogy minél jobban megismerhessük a koleszterinkérdést, és hogy minél előbb változzon a napi gyakorlat.

I. Koleszterin és halálozás

Az Ibaraki Prefecture Health Study-ban 91 219 negyven és hetvenkilenc év közötti embert követtek 10 éven át. Ezek az emberek egészségesek voltak, és előtörténetükben nem szerepelt sztrók vagy szívbetegség (2). A 10 év követés során világosan kiderült, hogy minél magasabb volt a LDL koleszterinszintje valakinek, annál kisebb volt annak a kockázata hogy a személy bármely okból is meghalna. Lásd az alábbi ábrán.

Az ábrán látható, hogy férfiak esetében a legmagasabb LDL szintűek körében magasabb a szívhalálozás (sötétebb terület az oszlopokban), azonban nők esetében ilyen összefüggés nem áll fenn. A japánoknak a szívbetegségre való hajlamuk nem különbözik a nyugati társadalmakban élőkétől, ugyanis, ha egy japán ember kivándorol valamelyik nyugati országba, a szívbetegség kockázata azonos lesz az abban az országban élőkével. A koleszterinszint emelkedéssel járó látszólagosan fokozott szívhalálozás kockázat kérdésére a III. fejezetben térnek ki a szerzők.

Egy másik széleskörű epidemiológiai vizsgálatban, az Isehara Study-ban átlagosan hét éven át követtek 22 000 embert, akiknek az életkora 40 felett volt, és a vizsgálat indulásakor egészségesek voltak (4). Az LDL ismét negatív kockázati faktora volt a halálozásnak, azaz minél magasabb volt az LDL szint, annál kisebb volt a halálozás kockázata. A rákos halálozás és a nem rákos eredetű légzőszervi halálozás (leginkább tüdőgyulladás) a legmagasabb koleszterinszintűek körében volt a legalacsonyabb.

Kirihara és mtsi. 2007-ben öt olyan vizsgálatnak a metaanalízisét végezték el, amelyekben a teljes koleszterinszint és az összhalálozás kapcsolatát vizsgálták(6). Az eredmény itt is azt mutatta, hogy a magas koleszterinszintűek körében a legalacsonyabb a bármilyen okból bekövetkező halál kockázata.

Egy nemrég lefolytatott 12 éves követéses vizsgálatban, melyben 12 334 egészséges, 40 és 69 év közötti ember vett részt, ismét az jött ki, hogy a legalacsonyabb koleszterinszintűek szignifikánsan gyakrabban halnak meg valamilyen betegségben.

Összességében elmondhatjuk, hogy majdnem az összes japán epidemiológiai vizsgálat azt bizonyítja, hogy a magas koleszterinszint jó előre jelzője a hosszú életnek. Sajnálatos módon azonban a legtöbb japán (és minden nyugati) orvos megpróbálja lecsökkenteni betegei koleszterinszintjét, anélkül, hogy fontolóra venné ezeket a kutatási eredményeket.

A nyugati országokban lefolytatott vizsgálatokban a koleszterin védőhatása nem jelenik meg ilyen egyértelműen. Egy norvég vizsgálat azonban, melyben 52 000, 20 és 74 év közötti embert követek 10 éven át, ugyanezt az eredményt hozta ki (9). A kutatók szerint, ha eredményüket általánosítják, akkor újra kéne gondolni a koleszterinteóriát, mert a magas koleszterinszint nem ártalmas, hanem előnyös.

Ha az idősebb korosztályra koncentrálunk, akkor az egész nyugati világban egyértelműen az az összefüggés jön ki, hogy minél magasabb a koleszterinszintje egy idős embernek, annál tovább él. (Ennek fényében a koleszterinszintcsökkentés életrövidítő orvosi kezelés.) Ezt kapták a Leiden 85-Plus Study-ban (10), a Honolulu Heart Program-ban (11) vagy az osztrák Vorarlberg Health Monitoring and Promotion Programme-ban is (13). A TMIGLISA Study-ban 1048 hatvanöt és nyolcvanöt év közötti idős embert követek nyolc éven át. Az eredmények szerint a legmagasabb koleszterinszintűek a legalacsonyabb szintűekhez képest 50 %-kal kisebb kockázattal haltak meg (17). Egy hat éves, öregek otthonában élő idősek közt lefolytatott követéses vizsgálatban 490 hetvenöt évnél idősebb embernél vizsgálták az összkoleszterinszint és a bármilyen okból bekövetkező halálozás kapcsolatát (14). Az alábbi grafikon mutatja az eredményeket:

Az ábráról leolvasható, hogy a legmagasabb koleszterinszintűeknek 60%-kal kisebb a bármilyen okból bekövetkező halálozás kockázata.

A szerzők még idéznek néhány kisebb, azonos eredményű vizsgálatot, majd összefoglalóan megállapítják, hogy a magas összkoleszterinszint, vagy magas LDL szint meghosszabbítja az életet.

Koleszterin és kardiovaszkuláris halálozás

Dióhéjban összefoglalva, előzetesen annyit mondhatunk, hogy látszólag van valami összefüggés a koleszterinszint és a férfiak szívhalálozása között, de nőknél ilyen kapcsolat még látszólag sem áll fent. Másfelől, a vizsgálatokból egyértelmű, hogy a magas koleszterinszint negatív kockázati faktora a sztróknak.

Mielőtt belemennénk a kérdés részletes elemzésébe, fontos megjegyeznünk egy -az eredmények értelmezését alapvetően befolyásoló- szempontot.

A legalacsonyabb koleszterinszintűek körében igen gyakori a rák, melyben a betegek előbb meghalnak, semmint, hogy a szívbetegség végezhetne velük. Ezért, ha csak a szívhalálozási statisztikákat nézzük, úgy tűnhet, mintha az alacsony koleszterinszint védene a szivbetegséggel szemben. Az alacsony koleszterinszintűek más okokból is gyakrabban halnak meg (pl. fertőzések), ezért ritkábban élik meg azt a kort, hogy szívbetegségben haljanak meg. Ezért ezért téves, sőt megtévesztő a legalacsonyabb koleszterin szintűek szívhalálozását a legmagasabb koleszterin szintűek szívhalálozási kockázatával összehasonlítani, s ezért fontos az összhalálozást és a halálozás életkori megoszlását is elemezni.

Koleszterin és sztrók

Az Akita Prefektúrában a legmagasabb Japánban a sztrókhalálozás. 1963-ban egy nyolc éves követéses vizsgálat indult, amelyben 1814 személy vett részt, akik 40 és 69 év közöttiek voltak (1). Az elemzés szerint a sztrókra a magas vérnyomás jelentette a legnagyobb kockázatot, az elzáródásos sztrókra azonban a legalacsonyabb koleszterinszintűeknek volt a legnagyobb a kockázata, míg a vérzéses sztrók kockázatát nem befolyásolta a koleszterinszint. Azaz, a koleszterinszint szempontjából, ha valami kockázatot jelentett a sztrókra, az az alacsony koleszterinszint volt. A növekvő koleszterinszint növekvő védelmet jelentett az elzáródásos sztrókkal szemben; ez pont az ellenkezője annak, amit a koleszterin hipotézis állít.

Ugyanezt az eredmény kapták a Shikoku szigeten végzett 10 éves követéses vizsgálatban, amelyben 1700 ember vett részt (3).

Egy sztrókbetegnél gyakran az az első orvosi ténykedés, hogy adni kezdik neki a sztatint - amivel, mint a vizsgálatok jelzik, romlik a felgyógyulás és az életben maradás esélye.

Az Akita Prefekturában végzett későbbi vizsgálatok igen meglepő eredményhez vezettek. A következő 20 évben az embereknek jelentősen megváltozott a táplálkozása, sokkal több állati zsírt kezdtek fogyasztani, jelentősen megemelkedett az emberek átlagos koleszterinszintje, és ezzel párhuzamosan 60 %-kal csökkent az elzáródásos sztrókeredetű halálozás (4).

Számos vizsgálat igazolta azt az összefüggést, miszerint az elzáródásos vagy vérzéses sztrókot elszenvedett emberek jobb eséllyel gyógyultak föl, ha magas volt a koleszterinszintjük.

A szívbetegség és a szívinfarktus kapcsolata a koleszterinszinttel összetettebb. Egyrészt nőknél a magas LDL szint és a szívbetegség között kevés vizsgálatnak sikerült bármiféle összefüggést is kimutatni. Ez önmagában furcsa, de ez nem zavarja a sztatinhívőket abban, hogy nőknek ugyanúgy felírják a sztatinokat. Férfiaknál azonban sok vizsgálat mutatott ki kapcsolatot a szívhalálozás és a magas koleszterinszint között. E jelenség magyarázatát a most következő harmadik fejezetben olvashatjuk.

III. Családi halmozódást mutató hiperkoleszterolémia: a koleszterinmítosz megoldó kulcsa

A Családi halmozódást mutató hiperkoleszterolémia (továbbiakban CsF) jellemzője a nagyon magas LDL szint, mivel az LDL receptorok hibásan működnek, az LDL részecskék nem tudnak bejutni a sejtekbe. Három évtizeddel ezelőtt Japánban a CsF-ben szenvedők 11-szer gyakrabban haltak meg szívbetegségben. (1)

A koleszterinhipotézist képviselők szerint a CsF-ben szenvedőknek azért nagy a szívhalál kockázata, mert nagyon magas az LDL szintjük. Ez az összefüggés azonban csak látszólagos.

A CsF genetikai betegség, így az ezt meghatározó génekre egy személy lehet homozigóta vagy heterozigóta. (Egy gén mindig két allélból áll. Adott génhiba esetén a heterozigótáknak csak az egyik alléljük hibás, a homozigótáknak mindkettő.) A szerzők bemutatnak hat vizsgálatot, melyben CsF-re heterozigóták koleszterinszintjét és szívbetegségüket vetik össze. A vizsgálatok alapján az látható, hogy a szívbetegségben szenvedő heterozigóták LDL szintje nem különbözik a szívbetegségmentes heterozigótákétól. Ez az bizonyítja, hogy önmagában a magas koleszterinszint nem oka a szívbetegségnek. Mi magyarázhatja akkor, hogy a CsF-ben szenvedők oly gyakran betegszenek meg, illetve halnak meg szívbetegségben?

A kardiovaszkuláris kockázatokat több olyan tényező magyarázza, amelyeknek semmi közük a koleszterinszinthez.

1, Sugrue es mtsi.(1985) CsF-ben szenvedőket hasonlítottak össze szívbetegség szempontjából. Akik szívbetegségben szenvedtek, azoknak a vérében megemelkedett volt a fibrinogén és a nyolcas faktor szintje, azaz fokozott hajlamot mutattak a vérrögképződésre. Ezek azok a személyek, akik 60 éves korukig szívhalált halnak, mert egy vérrög elzárja a koszorúeret. (CsF-ben szenvedőknek kb. háromszoros a kockázatuk a mélyvénás trombózisra is!) Azért nem minden CsF-ben szenvedő hal meg, mert a CsF sok génes rendellenesség, és ezért a véralvadékonyság nem minden CsF betegre jellemző. Ez magyarázza azt a furcsaságot, hogy egyes CsF-ben szenvedő, igen magas koleszterinsztű emberek korán meghalnak szívbetegségben, más ugyanilyen magas LDL szintű, CsF-ben szenvedő emberek pedig magas kort érnek meg.

2, Az LDL receptorok hibás működése miatt az artéria falához az LDL nem tud szállítani tápanyagokat, vitaminokat, antioxidánsokat, a sejtek falát felépítő zsírsavakat, ezért az érfal nem tud megfelelően funkcionálni.

3, az érfal koleszterin hiányában maga kezd koleszterintermelésbe, azonban ez csak részlegesen megy végbe, ami gyulladást és sejtszaporulatot eredményez

Valójában ezek azok a tényezők amelyek fokozott kardiovaszkuláris betegséghajlamot és halálozási kockázatot eredményeznek CsF-ben.

Érdemes felidézni a 2009-ben megjelent Paleolit táplálkozás című könyvemből a Framigham Study elemzésemet. Ebben idéztem az eredeti tanulmány azon különös megállapítását, miszerint a magas koleszterinszint 50 éves korig veszélyes, 50 év felett viszont védőfaktor. A különös eredmény magyarázata az, hogy a CsF-ben szenvedők egy része 50 éves koráig meghalt, akik viszont túlélték az 50-60 éves kort, azoknak a szívhalálozási kockázata nem különbözött az átlagnépességétől. Itt is az derült ki, hogy nem a magas koleszterinszint a probléma, hanem egy, a kutatók által akkor még fel nem ismert rejtett tényező: a fokozott vérrögképződési hajlam.

Ez ismét azt bizonyítja, hogy nem a koleszterin a szívbetegség okozója.

Mindebből az következik, hogy azok a vizsgálatok, amelyekben kapcsolatot találtak a magas koleszterinszint és a szívhalálozás között, azokban a vizsgálatokban túl voltak reprezentálva a CsF-ben szenvedők. A szerzők idéznek egy híres japán vizsgálatot, amelyben magas koleszterinszintűek szívhalálozását regisztrálták. Mint a szerzők rámutattak, a vizsgálatban az átlagnépességhez képest 19-szer több CsF-ben szenvedő vett részt, de az igen magas koleszterinszintűek közt már több mint 130-szoros volt a CsF-ben szenvedők aránya(5). Ez egyszerűen abból adódott, hogy a vizsgálathoz kórházakból toboroztakigen magas koleszterinszintűeket. Amikor egy ilyen vizsgálat aztán megállapítja, hogy a magas koleszterinszinttel fokozott szívbetegség és szívhalálozási kockázat jár, valójában hamis következtetésre jut.

Összességében tehát az egész koleszterin hipotézis a CsF-ben szenvedők magas koleszterinszintjére épített, hiszen minden vizsgálatban, a magas koleszterinszintű csoportokban döntően ilyen személyek voltak találhatók. Azonban ezek a magas koleszterinszintű emberek nem azért lettek szívbetegek és nem azért haltak meg szívbetegségben, mert magas volt a koleszterinszintjük, hanem a háttérben meghúzódó fokozott véralvadékonyságuk és egyéb érrendszeri működési zavaraik miatt. Ha a CsF-ben szenvedőket kihagyjuk a vizsgálatokból, akkor az egész koleszterinhipotézis zátonyra fut, mert minden más tekintetben a magas koleszterinszint védőhatású. Az évtizedek alatt természetesen rengeteg csalás és adathamisítás is történt a teória, s főként a sztatinpiac védelmében.

Amikor CsF-ben szenvedőket sztatinokkal kezdenek kezelni, akkor a vizsgálatokban ki szokták hozni, hogy lám sztatinkezelés hatására sokaknak a szívbetegség és szívhalálozás kockázata az átlagnépesség szintjére csökkent le. Csakhogy az idősebb kort megélt CsF-ben szenvedőknek valójában sztatinok nélkül is átlagos a szívbetegség és szívhalálozás kockázatuk, ill. sosem volt magas, de ez csak a túlélés során derül ki. Vagyis megint egy hamisításra bukkanunk, olyan lecsökkent kockázatot tulajdonítanak a sztatinkezelésnek, ami nem is következett be, hiszen ezek a betegek a sztatinok bevezetése előtti korokban is magas kort éltek meg.

A különszám további fejezeteiben a szerzők a hivatalos japán koleszterincsökkentő ajánlásokat elemzik, amelyek, a nyugati országokban érvényben levőkkel együtt, lényegében hamisított adatokra épülnek. Természetesen egy ilyen elemzés végén senkinek nem tanácsolhatom, hogy hagyja el koleszterincsökkentője szedését, csupán azt, hogy gondolja át az olvasottakat és beszéljen orvosával.

Aki orvosként sztatint ír fel betegének, annak viszont szembe kell néznie azzal a ténnyel, hogy -idézem Tomohito Hamazaki-t, e különszám első szerzőjét -: Ez szörnyű, megbocsájthatatlan hiba a mai ismeretek fényében.

 

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre

 

Idézett irodalom

I. fejezet hivatkozásai

1 National Cancer Institute: PDQ Levels of Evidence for Adult and Pediatric Cancer Treatment Studies. 2010:Available online at: http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/ levels-evidence-adult-treatment/HealthProfessional (accessed April 30, 2014).

2 Noda H, Iso H, Irie F, Sairenchi T, Ohta ka E, Ohta H: Gender difference of association between LDL cholesterol concentrations and mortality from coronary heart disease amongst Japanese: the Ibaraki Prefectural Health Study. J Intern Med 2010;267:576-587.

3 Benfante R: Studies of cardiovascular di sease and cause-specific mortality trends in Japanese-American men living in Hawaii and risk factor comparisons with other Japanese populations in the Pacific region: a review. Hum Biol 1992;64:791-805.

4 Ogushi Y, Kurita Y: Resident cohort stud y to analyze relations between health check-up results and cause-specific mortality. Mumps (M Technology Association Japan) 2008;24:9-19 (in Japanese).

5 Kirihara Y, Hamazaki K, Hamazaki T, et al: The relationship between total blood cholesterol levels and all-cause mortality in Fukui City, and meta-analysis of this relationship in Japan. J Lipid Nutr. 2008;17:67-78.

6 Nago N, Ishikawa S, Goto T, Kayaba K: Lo w cholesterol is associated with mortality from stroke, heart disease, and cancer: the Jichi Medical School Cohort Study. J Epidemiol 2011;21:67-74.

7 Okamura T, Tanaka H, Miyamatsu N, et al: The relationship between serum total cholesterol and all-cause or cause-specific mortality in a 17.3-year study of a Japanese cohort. Atherosclerosis 2007;190:216-223.

8 Japan Atherosclerosis Society ed. Japan Atherosclerosis Society (JAS) Guidelines for the prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases, 2012. Issued from Japan Atherosclerosis Society, Tokyo. 2012 (in Japanese).

9 Petursson H, Sigurdsson JA, Bengtsson C, Nilsen TI, Getz L: Is the use of cholesterol in mortality risk algorithms in clinical guidelines valid? Ten years prospective data from the Norwegian HUNT 2 study. J Eval Clin Pract 2012;18:159-168.

10 Weverling-Rijnsburger AW, Blauw GJ, Lag aay AM, Knook DL, Meinders AE, Westendorp RG: Total cholesterol and risk of mortality in the oldest old. Lancet 1997;350:1119-1123.

11 Schatz IJ, Masaki K, Yano K, Chen R, Ro driguez BL, Curb JD: Cholesterol and all-cause mortality in elderly people from the Honolulu Heart Program: a cohort study. Lancet 2001;358:351-355.

12 Ulmer H, Kelleher C, Diem G, Concin H: Why Eve is not Adam: prospective follow-up in 149650 women and men of cholesterol and other risk factors related to cardiovascular and all-cause mortality. J Womens Health (Larchmt) 2004;13:41-53.

13 Charach G, George J, Roth A, Rogowski O , Wexler D, Sheps D, et al: Baseline low-density lipoprotein cholesterol levels and outcome in patients with heart failure. Am J Cardiol 2010;105:100-104.

14 Tuikkala P, Hartikainen S, Korhonen MJ, Lavikainen P, Kettunen R, Sulkava R, et al: Serum total cholesterol levels and all-cause mortality in a home-dwelling elderly population: a six-year follow-up. Scand J Prim Health Care 2010;28:121-127.

15 Tilvis RS, Valvanne JN, Strandberg TE, Miettinen TA: Prognostic significance of serum cholesterol, lathosterol, and sitosterol in old age; a 17-year population study. Ann Med 2011;43:292-301.

16 Newson RS, Felix JF, Heeringa J, Hofman A, Witteman JC, Tiemeier H: Association between serum cholesterol and noncardiovascular mortality in older age. J Am Geriatr Soc 2011;59:1779-1785.

17 Suzuki T, Shibata H: An introduction of the Tokyo Metropolitan Institute of Gerontology Longitudinal Interdisciplinary Study on Aging (TMIG-LISA, 1991-2001). Geriatr Gerontol Int 2003;3:S1-S4.

18 Takata Y, Ansai T, Soh I, Awano S, Naka michi I, Akifusa S, et al: Serum total cholesterol concentration and 10-year mortality in an 85-year-old population. Clin Interv Aging 2014;9:293-300.

19 Katsumata Y, Todoriki H, Higashiuesato Y, Yasura S, Ohya Y, Willcox DC, et al: Very old adults with better memory function have higher low-density lipoprotein cholesterol levels and lower triglyceride to high-density lipoprotein cholesterol ratios: KOCOA Project. J Alzheimers Dis 2013;34:273-279.

II. fejezet idézett vizsgálatai:

1 Ueshima H, Iida M, Shimamoto T, Konishi M, Tsujioka K, Tanigaki M, et al: Multivariate analysis of risk factors for stroke. Eight-year follow-up study of farming villages in Akita, Japan. Prev Med 1980;9:722-740.

2 Shigiya R, Kimura N, Komachi Y, Isomura K, Kojima S, Watanabe T: Ecological aspects of nutritional status as limiting factors of life expectancy of Japanese. Ecological background for CVA and CHD in Japan. in: Physiological Adaptability and Nutritional Status of the Japanese (K Asahina and R Shigiya, Eds). 1975, pp 127-165. Univ of Tokyo Press, Tokyo.

3 Tanaka H, Ueda Y, Hayashi M, Date C, Baba T, Yamashita H, et al: Risk factors for cerebral hemorrhage and cerebral infarction in a Japanese rural community. Stroke 1982;13:62- 73.

4 Shimamoto T, Komachi Y, Inada H, Doi M, Iso H, Sato S, et al: Trends for coronary heart disease and stroke and their risk factors in Japan. Circulation 1989;79:503-515.

III. fejezet idézett vizsgálatai

1 Mabuchi H, Miyamoto S, Ueda K, Oota M, Takegoshi T, Wakasugi T, et al: Causes of death in patients with familial hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1986;61:1-6.

2 Miettinen TA, Gylling H: Mortality and cholesterol metabolism in familial hypercholesterolemia. Long-term follow-up of 96 patients. Arteriosclerosis 1988;8:163-167.

3 Sugrue DD, Trayner I, Thompson GR, Vere VJ, Dimeson J, Stirling Y, et al: Coronary artery disease and haemostatic variables in heterozygous familial hypercholesterolaemia. Br Heart J 1985;53:265-268.

4 Mabuchi H, Koizumi J, Shimizu M, Kajinami K, Miyamoto S, Ueda K, et al: Long-term efficacy of low-density lipoprotein apheresis on coronary heart disease in familial hypercholesterolemia. Hokuriku-FH-LDL-Apheresis Study Group. Am J Cardiol 1998;82:1489- 1495.

5 Tarui S, Research Group for Primary Hyperlipidemia as a Ministry of Health and Welfare Japan-specified disease. Research report of the fiscal year 1986. 1987 (in Japanese).