Feliratkozás hírlevélre
Print Friendly and PDF

Szendi Gábor:
Trombózis, mentális zavarok, vetélés: a közös ok a folsav

Szerintem még az egészségtudatos emberek sem fogják fel a folsav/folát problémát teljes mélységében, ahogy az orvosok sem szokták felismerni az ebből fakadó problémákat.

 

 

Manapság sokan azt hiszik, a folsav-probléma megoldott. Valójában erről szó sincs. Egy 2008-as vizsgálat szerint a magyar nők 68%-a szed terhességgel kapcsolatban folsavpótlást. Csakhogy a folsavat szedők 93%-a a 7. hét után kezdi szedni, amikorra már eldőlt, hogy a velőcső összezáródott-e vagy velőcsőzáródási zavar (nyitott gerinc, spina bifida, agyvelősérv, agyhiány) alakult-e ki. A folsavhiány másik feltételezett hatása a csecsemőkori neuroblastoma, ami egy idegszövetekben megjelenő rákfajta. A kapcsolat nem bizonyított, de mióta Kanadában bevezették a kötelező dúsítás, a csecsemőkori neuroblasztómák száma felére csökkent. Hogy a magyarországi folsavszedési szokások (azaz a nem szedés, vagy a terhesség második hónapjában elkezdett szedés) nem megfelelőek, azt jelzi, hogy a folsavszedés ajánlásának bevezetése óta sem csökkent a velőcsőzáródási problémák és neuroblasztómás esetek száma (Bognár és mtsi., 2008). Egy öt évvel későbbi vizsgálat nemhogy a velőcsőzáródási problémák számának csökkenéséről, hanem folyamatos növekedésről számolt be (Szabó és mtsi., 2013).

Ez tehát az egyik probléma. De mi van, ha valaki rendesen szedi a folsavat, de az csak részlegesen alakul át benne a szervezet számára hasznosítható foláttá? Ez a másik probléma.

A folsav többlépcsős folyamatban alakul át aktív foláttá, e folyamatban legalább 3 fontos enzim játszik szerepet, s az átalakulás bármelyik ponton elakadhat.

E mutációk közül szinte kizárólag az MTHFR két mutációját szokták emlegetni, pedig velőcsőzáródási problémát ugyanúgy okozhat a másik két enzim hibája is (Jiang és mtsi., 2014; Askari és mtsi., 2010). Bármelyik gén mutációja azt eredményezheti, hogy ha az illető még szed is folsavat, a szervezetében alacsony lesz a folátszint, ami számos kockázattal jár.

A mutáns MTHFR gén gyakorisága

A legtöbbet vizsgált az MTHFR gén és enzim (ugyanaz a nevük) két mutációja, amit C677T-vel és A1298C-vel jelölnek. Mivel minden gén két példányban van jelen, ezeket nevezzük anyai és apai alléloknak. Ezért van, akinél csak az egyik allél mutáns (ő az adott mutációra heterogzigóta), s van, akinél mindkettő (ő az adott mutációra homozigóta). (Természetesen lehet olyan eset is, hogy mindkét allél különböző mutációt mutat, ők az MTHFR génre kevert mutációt mutatnak.) A C677T mutáns gén által termelt MTHFR enzim termolabil, azaz a testhőmérséklet emelkedésével (pl. láz esetén) továbbromlik a konverziós képessége.

Ezek a mutáns gének gyengébben működő MTHFR enzimet hoznak létre, ami a folsav csökkent hatékonyságú aktív foláttá alakítását jelenti. Nyilván, az MTHFR gén mutációjára homozigóta személyekben még a heterozigótákhoz képest is gyengébb a folsav foláttá alakítása.

A mutáció veszélyességére utal az a tény, hogy a C677T mutáció (röviden T és homozigóta esetben TT) északon a legritkább és dél fele egyre nő a gyakorisága (Pepe és mtsi., 1998). Pl. Szicíliában mindkét allél mutációja ( TT mutáció) a népesség 20%-ban, csak az egyik allél T-mutációja 47%-ban fordul elő, azaz a szicíliai népesség 67%-a érintett a T-mutációban (Guéant-Rodriguez és mtsi., 2006). A T mutáció veszélyességét abból lehet megérteni, hogy a sötétzöld levelű növényekben vagy a májban, tojássárgájában található folát még nem aktív, azt az MTHFR enzim alakítja át aktív foláttá. Északon, ahol hagyományosan kevés zöld növényt fogyasztottak, a T vagy TT mutációt mutatók közt sokkal gyakoribb volt a foláthiányból fakadó defektek és betegségek (lásd. alább!), ezért a T mutációt hordozók az évezredek során kiszelektálódtak. Délen, ahol sok zöld növényt fogyasztanak, a csökkent hatékonyságú MTHFR gén is fennmaradhatott, mert nem jelentett komoly hátrányt.

Az a tény, hogy a mi éghajlati övünkön meglepően gyakori a T-mutáció, arra utal, hogy a régebbi korokban sok zöld növényt fogyasztottunk. Franciaországban pl. a TT-mutáció 14%-os, a T-mutáció 36%-os gyakoriságú. Ehhez vegyük hozzá, hogy a másik, a A1298C mutáció (röviden C-mutáció) ugyancsak gyakori: A CC-mutáció 11.5%-os, a C 35%-os. Ez a mutáció kevésbé veszélyes, de mégis csak jelent kockázatot. A francia adatokat vehetjük alapnak, mert egy magyar vizsgálat a T-mutációra nagyon hasonló gyakoriságot talált: TT mutáció 11.1%, T mutáció 45.2% (Czeizel és mtsi., 2001). Összességében a magyar népesség 50%-a érintett a T-mutációban és 45% a C-mutációban. Mondhatni, alig van, aki jól tudja hasznosítani a folsavat! Ennek ellenére a mai napig az általános ajánlás a folsav, sőt, nem egy terhesvitamin is folsavat tartalmaz. (Ráadásul elég megtévesztő a "terhesvitamin" kifejezés, ugyanis már a megtermékenyülés előtt legalább egy hónappal szedni kéne az aktív folátot).

Az eddigieket összefoglalva: a folsav a B9 vitamin szintetikus változata, s a magyar népességben alig van olyan ember, aki ezt maradéktalanul aktív foláttá tudja alakítani. A veszélyesebb T mutáció a népesség 50%-át érinti, de a népesség másik fele pedig a C-mutációban érintett, ami ugyancsak kockázatot jelenthet, különösen alacsony folsavbevitel mellett.

Akinek alulműködő MTHFR enzimje van, annak nagyobb mennyiségű folsavra vagy étrendi eredetű folátra van szüksége a megfelelő szintű aktív folát biztosítására. Aki azonban folsavat szed, pláne,ha óvatosságból megemelt mennyiséget, annak az lesz a következménye, hogy egyre több lebontatlan folsav kering majd a vérében.

A lebontatlan folsav

Azokban az országokban, ahol kötelező a liszt folsavval való dúsítása (pl. az USA-ban), az emberek vérében magas a felhasználatlan, azaz átalakítatlan folsav szintje. Egy reprezentatív felmérés szerint a felnőtt amerikaiak 40%-ban magas a lebomlatlan folsav szintje (Bailey és mtsi., 2010). Ennek oka az, hogy a folsav átalakítást végző enzim (a DHFR) aktivitása igen gyenge, csak az elfogyasztott folsav egy részével tud megbirkózni. A rendszeresen folsavat szedők, vagy folsavval dúsított élelmiszereket (pl. müzlik) fogyasztók hasonlóképpen járhatnak. A vérben felhalmozódó folsav egyik következménye, hogy a természetes ölősejtek (NK) aktivitása 23%-kal lecsökkent, ami fokozott rákkockázatot jelenthet (Troen és mtsi., 2006). Különböző szerzők más veszélyekkel is riogatnak, pl. hogy a sok folsav elfedi a B12 hiányt (Smith, 2007), ugyanakkor egy nagy összefoglaló szerint kézzelfogható veszélyt eddig még nem sikerült kimutatni (Obeid és mtsi., 2012). Mindenesetre a kérdés még kutatás alatt áll, végső válasz nem született.

Velőcsőzáródási zavarok

Egy ír vizsgálatban 397 spina bifidában (a velőcsőzáródási zavar egy enyhébb változata) és 17 agyvelősérvben (az agy kitüremkedik a koponya résén) szenvedő személyt hasonlítottak össze 848 egészségessel, s kinek mindkét allélje T mutáns volt (TT), azoknak 2.6-szoros, akiknek csak az egyik allálja volt T-mutáns, azoknak 1.5-szeres volt a kockázata velőcsőzáródási problémára (Kirke és mtsi., 2004). Ezzel szemben, a másik gyakori mutációnak nem volt ilyen hatása (Zhang és mtsi., 2013).

Sokan abban a tévedésben vannak, hogy csak az anya folsav konvertálási zavara okozhat problémát. Valójában a magzat is előállít aktív folátot a folsavból, következésképpen, ha mutáns géneket örököl szüleitől, az ugyanúgy vezethet velőcsőzáródási problémához, vagy vetéléshez. Így könnyen előállhat az a helyzet, hogy az apától örökölt hibás gén lesz a magzat veszte (Dunlevy és mtsi., 2007).

Pszichiátriai problémák

Mivel az aktív folátnak fontos szerepe van a sejtműködésben (DNS kiolvasás), ezért nem meglepő, hogy a foláthiány kapcsolatban áll különféle pszichiátriai zavarokkal. Egy nagy metaanalízis a TT-mutációval rendelkezőknél 36%-kal nagyobb kockázatot mutatott ki depresszióra, 44%-kal nagyobb kockázatot szkizofréniára, és 82%-kal nagyobb kockázatot bipoláris betegségre (Gilbody és mtsi., 2007). Mivel az agykárosodás nem csak magzati korban alakul ki, hanem a későbbiekben is folyamatos a károsodás, ezek a pszichiátriai megbetegedések részben megelőzhetők, részben enyhíthetők/kezelhetők aktív folát adásával.

Vetélés

A női szervezetben az életképtelen, vagy súlyos fejlődési zavarban szenvedő magzat gyakran elvetél. Az ismétlődő vetéléstől szenvedő nők körében a T-mutáció kétszer gyakoribb, s ezen belül a TT mutáció gyakorisága háromszoros (Unfried és mtsi., 2002). A genetikai vizsgálat drága, az aktív folát szedése olcsóbb. Mivel a T-mutáció a magyar népességben is gyakori, sokkal ésszerűbb eleve aktív folátot szedni az esetleges ismételt vetélések megelőzésére.

Trombózis

Az MTHFR mutációk a relatív foláthiány miatt emelkedett homocisztein szintet eredményezhetnek. A magas homociszteinszint károsítja az érfalakat, fokozva az atheroszklerózis folyamatát, továbbá kétszeres trombózis kockázattal jár (Varga és mtsi., 2005).

A megoldás

Mivel a folsav/étrendi folát konverziója valamilyen mértékben majdnem minden magyar emberben kisebb-nagyobb mértékben károsodott, a legjobb volna mindenkinek aktív folátot szednie. Ezeket - a teljesség igénye nélkül - az alábbi neveken szokták cégek a terméken feltüntetni: L forms, 6(S) forms, L-5 forms, L-5-methyl-THF, Metafolin (Metafolin(R)), L-Methylfolate Calcium, Levomefolic Acid, Quatrefolic, Levomefolate calcium. A genetikai hibára következtethetünk abból is, hogy folsav szedés ellenére magas a homocisztein szintünk, ez laborvizsgálattal lehet ellenőrizni. Nem mellékesen, nem elég aktív folátot szedni, fontos a többi B-vitamin is.

 

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre

 

 

Hivatkozások:

  • Askari BS, Krajinovic M. Dihydrofolate reductase gene variations in susceptibility to disease and treatment outcomes. Curr Genomics. 2010 Dec;11(8):578-83.
  • Bailey RL, Mills JL, Yetley EA, Gahche JJ, Pfeiffer CM, Dwyer JT, Dodd KW, Sempos CT, Betz JM, Picciano MF. Unmetabolized serum folic acid and its relation to folic acid intake from diet and supplements in a nationally representative sample of adults aged > or =60 y in the United States. Am J Clin Nutr. 2010 Aug;92(2):383-9.
  • Bailey SW, Ayling JE. The extremely slow and variable activity of dihydrofolate reductase in human liver and its implications for high folic acid intake. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Sep 8;106(36):15424-9.
  • Bognár M, Ponyi A, Hauser P, Müller J, Constantin T, Jakab Z, Schuler D, Garami M. Improper supplementation habits of folic acid intake by Hungarian pregnant women: improper recommendations. J Am Coll Nutr. 2008 Aug;27(4):499-504.
  • Czeizel E, Tímár L, Botto L. [Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism (C677T) in the Hungarian population]. Orv Hetil. 2001 Jun 10;142(23):1227-9.
  • Dunlevy LP, Chitty LS, Burren KA, Doudney K, Stojilkovic-Mikic T, Stanier P, Scott R, Copp AJ, Greene ND. Abnormal folate metabolism in foetuses affected by neural tube defects. Brain. 2007 Apr;130(Pt 4):1043-9
  • Gilbody S, Lewis S, Lightfoot T. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) genetic polymorphisms and psychiatric disorders: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2007 Jan 1;165(1):1-13.
  • Guéant-Rodriguez RM, Guéant JL, Debard R, Thirion S, Hong LX, Bronowicki JP, Namour F, Chabi NW, Sanni A, Anello G, Bosco P, Romano C, Amouzou E, Arrieta HR, Sánchez BE, Romano A, Herbeth B, Guilland JC, Mutchinick OM. Prevalence of methylenetetrahydrofolate reductase 677T and 1298C alleles and folate status: a comparative study in Mexican, West African, and European populations. Am J Clin Nutr. 2006 Mar;83(3):701-7.
  • Jiang J, Zhang Y, Wei L, Sun Z, Liu Z. Association between MTHFD1 G1958A polymorphism and neural tube defects susceptibility: a meta-analysis. PLoS One. 2014 Jun 30;9(6):e101169.
  • Kirke PN, Mills JL, Molloy AM, Brody LC, O'Leary VB, Daly L, Murray S, Conley M, Mayne PD, Smith O, Scott JM. Impact of the MTHFR C677T polymorphism on risk of neural tube defects: case-control study. BMJ. 2004 Jun 26;328(7455):1535-6.
  • Obeid R, Herrmann W. The emerging role of unmetabolized folic acid in human diseases: myth or reality? Curr Drug Metab. 2012 Oct;13(8):1184-95.
  • Pepe G, Camacho Vanegas O, Giusti B, Brunelli T, Marcucci R, Attanasio M, Rickards O, De Stefano GF, Prisco D, Gensini GF, Abbate R. Heterogeneity in world distribution of the thermolabile C677T mutation in 5,10-methylenetetrahydrofolate reductase. Am J Hum Genet. 1998 Sep;63(3):917-20.
  • Smith AD. Folic acid fortification: the good, the bad, and the puzzle of vitamin B-12. Am J Clin Nutr. 2007 Jan;85(1):3-5.
  • Szabó N, Gergev G, Valek A, Eller J, Kaizer L, Sztriha L. Birth prevalence of neural tube defects: a population-based study in South-Eastern Hungary. Childs Nerv Syst. 2013 Apr;29(4):621-7.
  • Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, Wener MH, Johnston A, Wood B, Selhub J, McTiernan A, Yasui Y, Oral E, Potter JD, Ulrich CM. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006 Jan;136(1):189-94.
  • Unfried G, Griesmacher A, Weismüller W, Nagele F, Huber JC, Tempfer CB. The C677T polymorphism of the methylenetetrahydrofolate reductase gene and idiopathic recurrent miscarriage. Obstet Gynecol. 2002 Apr;99(4):614-9.
  • Varga EA, Sturm AC, Misita CP, Moll S. Cardiology patient pages. Homocysteine and MTHFR mutations: relation to thrombosis and coronary artery disease. Circulation. 2005 May 17;111(19):e289-93.
  • Zhang T, Lou J, Zhong R, Wu J, Zou L, Sun Y, et al. (2013) Genetic Variants in the Folate Pathway and the Risk of Neural Tube Defects: A Meta-Analysis of the Published Literature. PLoS ONE 8(4): e59570.