Forrás:Dashti HM, Mathew TC, Al-Zaid NS. Efficacy of Low-Carbohydrate Ketogenic Diet in the Treatment of Type 2 Diabetes. Med Princ Pract. 2021;30(3):223-235.
Fordítás, kivonat: Szendi Gábor
A low carb étrend hatására javul vagy megszűnik a cukorbetegség
Bevezetés
A Betegségellenőrzési és Megelőzési Központ (CDC) szerint a cukorbetegek száma az elmúlt évtizedekben csaknem megháromszorozódott [1]. Jelenleg világszerte körülbelül 425 millió ember szenved cukorbetegségben, amely 2045-re várhatóan eléri a 629 milliót [2]. A diagnosztizált esetek mellett több millióan élnek diagnosztizálatlan cukorbetegséggel, és sokan vannak kitéve a cukorbetegség kialakulásának kockázatának [3].
A cukorbetegség szövődményei
A 2-es típusú cukorbetegek többségénél magas vérnyomás alakul ki. A magas vércukorszint időtartamától és súlyosságától függően a cukorbetegeknél olyan mikrovaszkuláris szövődmények alakulnak ki, mint a retinakárosodás, a nefropátia (vesekárosodás) és a neuropátia.
A látászavarok és a vakság leggyakoribb oka a felnőttek körében a retinopátia, és ez a becslések szerint a cukorbetegek több mint 60%-ánál kialakul [5]. A vesekárosodás egy másik szövődmény, amely az elhúzódó cukorbetegség következménye [6]. A diabéteszes neuropátia a cukorbetegeknél fellépő idegkárosodásból ered [7]. A nagy idegrostok neuropátiája a rezgésérzékelés és a propriocepció (testérzet) valamint a reflexek elvesztését és az idegvezetési sebesség csökkenését okozza, a kis idegrostok sérülése pedig égő fájdalmat, csökkent fájdalom- és hőérzetet eredményez, ami lábfekélyhez vezet [7]. A diabéteszes neuropátiában szenvedő betegek elveszíthetik a hólyagszabályozás és a járás képességét, a férfi betegek pedig merevedési zavarban vagy impotenciában szenvedhetnek. Az autonóm neuropátia általában szívritmuszavarokat, kóros izzadást és gasztroparézist (a gyomor nem ürül) okoz [8]. A rendellenes lipidprofil és a hiperglikémia több mechanizmuson keresztül krónikus gyulladást eredményez.
A diabéteszes szövődmények kialakulásához vezető fő tényező a fehérjék glikációja(a fehérjéhez cukor kapcsolódik). A glikált hemoglobin HbA1c formájában a vércukorszint szabályozás fontos mutatója, és az étrendi szénhidrátkorlátozás a HbA1c jelentős javulását idézi elő [11, 12]. Ebben a tekintetben a diétás szénhidrátkorlátozás alacsony szénhidráttartalmú ketogén diéta (LCKD) alkalmazásával igen hatékonynak bizonyult a testsúly és a 2-es típusú cukorbetegség csökkentésében.
Alacsony szénhidráttartalmú ketogén diéta
William Banting az 1869 májusában megjelent " Levél a korpulenciáról, a nyilvánosságnak címezve " című, negyedik kiadásban megjelent tanulmányában arról számolt be, hogy az alacsony szénhidráttartalmú étrend nagyon hatékonyan csökkenti a testsúlyt [14]. Úgy tűnik, hogy e diétás terápia követése után 6 hónap alatt 22,7 kg tömeget és 33 cm derékkerületet veszített. Ez az első beszámoló az alacsony szénhidráttartalmú diéta alkalmazásáról az elhízás kezelésében. A tudósok 1955 óta kísérleteztek azzal az elképzeléssel, hogy a zsírt jóllakásig lehet fogyasztani, és mégis fogyást lehet előidézni az elhízott alanyoknál. Az elhízásra való alkalmazását megelőzően az LCKD-t a cukorbetegség és a gyermekkori epilepszia kezelésében alkalmazták [15]. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy az LCKD a figyelemhiányos/hiperaktivitási zavarok [16], a gyermekkori epilepsziák, a bipoláris betegség [17, 18], az Alzheimer-kór és az agydaganat [19] kezelésében is előnyös.
A magas zsírtartalmú étrend hatására a májban ketontesteket keto_diabet.jpgződnek. A ketontestek felhalmozódása a szervezetben a ketózisnak nevezett állapotot eredményezi. A ketózist előidéző, magas zsírtartalmú étrendet ketogén diétának nevezzük [20, 21]. A vizsgálatok összehasonlíthatósága érdekében Feinman és munkatársai [22] nemrégiben javasolták a különböző formájú alacsony szénhidráttartalmú diéták definícióit.
1. táblázat. A szénhidrátok mennyisége (g/nap) a különböző típusú étrendekben [22] |
|
Az étrend típusa |
Szénhidrát mennyisége, g/nap |
VLCKD |
20-50 |
Alacsony szénhidrát |
<130 |
Mérsékelt szénhidrát |
130-230 |
Magas szénhidráttartalmú |
>230 |
VLCKD= nagyon alacsony szénhidráttartalmú ketogén étrend. |
|
A ketogén diéta laboratóriumunkból közölt különböző terápiás célú hatásai alapján az alanyoknak alacsony szénhidrát-, magas fehérje- és zsírtartalmú étrendet ajánlottunk, amely 20 g szénhidrátot, többszörösen és egyszeresen telítetlen zsírokat (5 evőkanál olívaolaj) és mikrotápanyagokat (vitaminokat és ásványi anyagokat) tartalmazott. [27]. Az alanyokat teljes mértékben korlátozták mindenféle alkoholtartalmú ital és bizonyos típusú élelmiszer fogyasztásában, ahogyan az a 3. táblázatban látható.
3. táblázat. Ajánlott és korlátozott élelmiszerek a ketogén diétában (Dashti és mtsai. [27] alapján) |
|
Ajánlott élelmiszer a ketogén diéta |
|
Fehérjék |
Halak: tonhal, szardínia, garnélarák, garnélarák, homár. Hús: állati húsok Baromfi: csirke, tojás Sajt: teljes zsírtartalmú sajt |
Zöldségek/gyümölcsök |
Spenót, vízitorma, padlizsán, petrezselyem, koriander, menta, articsóka, káposzta, gomba, avokádó, póréhagyma, sárgarépa, retek, zeller, karfiol, zöldpaprika, saláta, uborka, paradicsom, 10-15 olajbogyó/nap, citrom, bogyós gyümölcsök-10/nap |
Olaj |
Olívaolaj (5 evőkanál) a salátához adva, lenmagolaj |
Kizárt élelmiszerek a ketogén diétában |
|
Szénhidrátok |
Liszt, burgonya, makaróni, spagetti, tészta, kenyér, rizs, cukor, édesség, méz, sütemények. |
Gyümölcsök/italok |
Minden gyümölcslé, minden üdítőital |
Biztonságos-e a ketózis?
A tudományos közösség előtt álló egyik legfontosabb kérdés az, hogy biztonságos-e a ketózis. Ezzel kapcsolatban néhány érdekes természeti tény a ketogén diétával és a ketózissal kapcsolatban a következő: A magas zsírtartalmú anyatej a legjobb természetes táplálékforma az emberi fejlődés és növekedés szempontjából. Mindannyian a fejlődés és a napszakos ciklus során közelítünk a ketózishoz. Az éhezés során a szervezet anyagcseréje ketózisra kapcsol. A madarak zsírt használnak, amely a vándorlás elsődleges metabolikus üzemanyaga, és ami a legfontosabb, a korai ember őskori étrendje LCKD-ból állt [28].
Mik azok a ketontestek?
A ketontestek a májsejtek mitokondriumaiban szintetizálódnak. A ketontesteket energiaforrásként használja a szervezet, beleértve az agyat is [29]. A ketontestek feleslegének felhalmozódása a szervezetben a ketózis. A ketontesteknek 3 típusa létezik. Ezek az acetoacetát (AcAc), a p-hidroxibutirát (BHB) és az aceton.
A ketogén diéta jótékony hatása 2-es típusú cukorbetegeknél
Laboratóriumunk első közleménye 2003-ban jelent meg, amelyben a ketogén diéta hatását vizsgáltuk elhízott betegeknél a szívbetegségek kockázati tényezőinek megszüntetésében vagy megelőzésében [30]. További kutatásokban foglalkoztunk a ketogén diéta hosszú távú hatásaival a testsúly csökkentésében elhízott személyek [31], valamint hiperkoleszterinémiás [27] vagy 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő elhízott személyek esetében [32,33]. Itt most csak azokat a kutatásokat tárgyaljuk, amelyek közvetlenül a cukorbetegség hatásaival foglalkoznak emberi alanyokban és állatmodellekben [32,33,35, 36].
A ketogén diéta hatását elhízott cukorbetegeknél vizsgáló kutatásban [32] meggyőzően kimutatták, hogy az LCKD hosszú távú alkalmazása jelentős kedvező hatással van rájuk. Ebben a vizsgálatban 64 egészséges elhízott alanyt osztottak két csoportra. Az egyik csoportban elhízott (BMI >30) cukorbetegek, a másik csoportban lévőknek a vércukorszintje normális volt. Mind a 64 alany ketogén étrendet követett, amely <20 g szénhidrátból és 80-100 g fehérjéből állt. Tizenkét héttel később további 20 g szénhidrátot adtak az étrendhez. Az étrendet mikrotápanyagokkal és 5 evőkanál olívaolajjal egészítették ki. A résztvevők folytatták a vizsgálat előtti rutinszerű testmozgást, amely legalább napi 45 perces sétát jelentett.
A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy mindkét csoport vércukorszintje, testsúlya, összkoleszterinszintje, LDL- és trigliceridszintje szignifikánsan csökkent a kezdettől az 56. hétig (4. táblázat).
4. táblázat
|
Hét l |
56. hét |
p érték |
Súly, kg |
108.1+21.2 |
83.5+18.0 |
<0.0001 |
Glükóz, mmol/L |
10.5+3.0 |
4.9+0.6 |
<0.0001 |
Teljes koleszterinszint, mmol/L |
6.8+1.1 |
4.9+0.5 |
<0.0001 |
Trigliceridek, mmol/L |
4.7+2.5 |
1.0+0.2 |
<0.0001 |
LDL, mmol/L |
5.2+0.9 |
3.4+0.6 |
<0.0001 |
HDL, mmol/L |
1.0+0.3 |
1.6+0.2 |
<0.0001 |
Karbamid, µmol/L |
5.8+0.9 |
5.0+1.1 |
<0.0111 |
LDL, alacsony sűrűségű lipoprotein; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein. |
|||
Az LCKD hatására a cukorbetegeknél (1. csoport) a testsúly 24,4 ± 6,7%-kal és a glükózszint 50,9 ± 12,5%-kal csökkent az 56. hétre. A normál glükózszintű betegeknél szintén csökkent a testsúly 27,2% ± 6,0% -kal és a glükózszint 7,4% ± 11,9% -kal.
Egy másik tanulmányban [33], amely a ketogén diéta (LCKD) és az alacsony kalóriatartalmú diéta (LCD) hatásait vizsgálta a 2-es típusú cukorbetegségben, kimutatták, hogy bár mind az LCD, mind az LCKD jótékony hatással volt a 2-es típusú cukorbetegségre, a ketogén diéta több előnnyel járt. Háromszázhatvanhárom túlsúlyos és elhízott alany (86 férfi és 277 nő) vett részt ebben a 24 hetes vizsgálatban. A férfiak közül 28 cukorbeteg volt; a nők közül 74 volt cukorbeteg. Összesen 102 résztvevő 2-es típusú cukorbetegségben szenvedett, 261 pedig nem volt cukorbeteg. A résztvevőket arra kérték, hogy válasszák az alacsony kalóriatartalmú étrendet vagy az LCKD-t.
A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy bár a vércukorszint mindkét csoportban csökkent, az LCKD hatékonysága jobb volt -különösen a cukorbeteg csoportban -, mint az LCD-é. Ugyanígy a HbAlc-érték sokkal jobban csökkent a diabéteszes LCKD csoportban, mint az LCD csoportban.
Állatvizsgálatban a LKCD-n tartott és normál étrenden táplált állatoknál a mesterségesen kiváltott cukorbetegség esetén az LKCD csoportban eleve alacsonyabb volt a megemelkedett vércukorszint, s a vizsgálat végére visszasüllyedt a kontrollcsoport vércukorszintjére [35].
Az 5. táblázatban más kutatók [37-45] kiválasztott tanulmányai találhatók az LCKD cukorbetegségben kifejtett hatásáról, amelyek alátámasztják eredményeinket. Ahogyan a mi vizsgálatainkban és más kutatók vizsgálataiban is szerepel, az LCKD diétás programban résztvevők többségénél csökkent vagy elhagyható volt a diabétesz gyógyszeres kezelése [33,37-45].
5. táblázat. Az LCKD kedvező hatását a 2-es típusú cukorbetegségben |
|
Vizsgálat |
Eredmények |
Samaha et al. [39] LCD és LFD összehasonlítása 6 hónapig elhízott alanyoknál (39% cukorbeteg) |
Az LCD majdnem 3-szor hatékonyabb a testsúly csökkentésében. Az éhgyomri vércukorszint 26%-kal csökkent az LCD csoportban és 5%-kal az LFD csoportban. |
Westman et al. [41] Az LCKD összehasonlítása kalóriakorlátozás nélkül az LGID, csökkentett kalóriatartalmú étrenddel elhízott és 2-es típusú cukorbetegeknél |
Az LCKD csoport nagyobb javulást mutatott a HbAlc. testsúly, mint az LGID csoport. Az LCKD csoportban a résztvevők 95,2%-ánál csökkent vagy megszűnt a cukorbetegség elleni gyógyszeres kezelés, szemben az LGID csoport 62%-ával. |
Nielsen és Joensson [42] 20%-os szénhidráttartalmú étrend összehasonlítása 55-60%-os szénhidráttartalmú cukorbetegeknél |
Az alacsony szénhidráttartalmú étrendet alkalmazó betegeknél javult a HbA1c-érték és a testsúly. Ezek a betegek nagyon kevés kardiovaszkuláris eseményt szenvedtek el, míg a kontrollok több kardiovaszkuláris eseményt is. |
Walton et al. [44]A <30 g LCKD-t tartalmazó LCKD hatékonysága elhízott cukorbeteg nőknél 90 napon keresztül |
A testsúly, a HbA1c-szint és a vérnyomás jelentős csökkenése. Az LCKD funkcionálisan visszafordította a cukorbetegséget |
LCD, alacsony szénhidráttartalmú étrend; LFD. alacsony zsírtartalmú étrend; LCKD, alacsony szénhidráttartalmú ketogén étrend; LGID, alacsony glikémiás indexű étrend; MCCRD, mérsékelt szénhidráttartalmú kalóriaszegény étrend; HbAlc, glikált hemoglobin. |
|
A ketogén diéta hatásmechanizmusa az elhízásban és a cukorbetegségben
A II. típusú cukorbetegség és az elhízás együttesen fordul elő [46]. Különböző bizonyítékok utalnak az LCKD hatékonyságára a fogyás és a zsírtömeg csökkenése terén [48,49]. Egy nemrégiben végzett vizsgálat kimutatta, hogy a magas fehérjetartalmú diéta hatékonyan csökkenti a májzsírt is [50]. Az LCKD magas zsírtartalma késlelteti az emésztést, teltségérzetet biztosítva [55]. Ami még ennél is fontosabb, a zsír üzemanyagaként való felhasználása elősegíti a zsírvesztést és ezáltal a fogyást [40].
A HbAlc szintjét a cukorbetegség diagnózisának és kezelésének arany standard indexének tekintik, és az oxidatív stressz szintjét jelzi [56]. Laboratóriumunk és más nemzetközi laboratóriumok különböző vizsgálatai meggyőzően bizonyították, hogy az LCKD étrend cukorbetegeknél csökkenti a HbAlc-értéket [32,33,35,36, 57, 58]. Továbbá, mivel a HbAlc az oxidatív stressz jelzője, a ketogén diéta a szabad gyökök termelődését is csökkenti. Gumbiner és munkatársai [38] kimutatták, hogy a vércukorszint normalizálása mellett az LCKD a cukorbetegséggel összefüggő szövődmények visszafordításában is hatékony volt [59].
A ketogén diéta hatásmechanizmusának vizsgálata azt is igazolta, hogy hatására új mitokondriumok keletkeznek, azaz a ketogén diéta a mitokondriális rendellenességek lehetséges kezelési módjaként is alkalmazható [63]. A mitokondriális betegségek általában a nagy energiaigényű szövetekben, például az agyban, az izomban, a szívben és az endokrin rendszerben fordulnak elő [64-66].
A magas fehérje- és zsírtartalmú ketogén diéta alkalmazásával kapcsolatos fő aggodalom az, hogy ez a diéta drasztikusan megváltoztatja a lipidprofilt [9, 10]. Ezzel szemben számos újabb tanulmány kimutatta, hogy az alacsony szénhidráttartalmú diéta jelentős javulást eredményez a lipidprofilban [9, 10]. A ketogén diéta alkalmazását követően csökkent az összkoleszterinszint, nőtt a HDL-érték, és csökkent a vér trigliceridszintje [27,74-76]. A szív- és érrendszeri betegségek és az inzulinrezisztencia [10] fokozott kockázatában szerepet játszó telített zsírsavakról kiderült, hogy ezek a kockázatok a szénhidrát táplálkozáshoz köthetők [77, 78].
Laboratóriumunk eredményei és más közelmúltbeli vizsgálatok azt mutatták, hogy az LCKD csökkentette a triglicerid és az LDL-koleszterin és növelte a HDL-koleszterin szintjét [27].
Összefoglalva, a ketogén diéta kardiovaszkuláris betegségekre gyakorolt hatásával kapcsolatos számos tanulmány arra utal, hogy a ketogén diéta alkalmazása cukorbetegeknél és magas koleszterinszinttel rendelkező személyeknél is biztonságos [30-45, 79]. A ketogén diéta számos más patológiás állapotban is szerepet játszik [16-20], mint például neurodegeneratív betegségek, agyi trauma, policisztás ovárium szindróma, rák és csontritkulás.
A ketogén diéta mellékhatásai
Hivatkozások:
1 Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States, 2011. s.l: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, 2011.
2 International Diabetes Federation. IDF diabetes atlas. 8th ed. Brussels, Belgium: International Diabetes Federation; 2017.
3 Abuyassin B, Laher I. Diabetes epidemic sweeping the Arab world. World J Diabetes. 2016;7(8):165-74.
4 American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the U.S. in 2017. Diabetes Care. 2018 May,41(5):917-28.
5 Fong DS, Aiello LP, Ferris FL 3rd, Klein R. Diabetic retinopathy. Diabetes Care. 2004; 27(10):2540-53.
6 Gross JL, de Azevedo MJ, Silveiro SP, Canani LH, Caramori ML, Zelmanovitz T. Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment Diabetes Care. 2005;28(1): 164-76.
7 American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes 2007 [position statement]. Diabetes Care. 2007;30:S4-S41.
8 Avogaro A, Giorda C, Maggini M, Mannucci E, Raschetti R, Lombardo F, et al. Incidence of coronary heart disease in type 2 diabetic men and women: impact of microvascular complications, treatment, and geographic location. Diabetes Care. 2O07;30(5):1241-7.
9 Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I, et al. Weight loss with a low-carbohydrate, mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med. 2008;359(3):229-41.
10 Volek JS, Phinney SD, Forsythe CE, Quann EE, Wood RJ, Puglisi MJ, et al. Carbohydrate restriction has a more favorable impact on the metabolic syndrome than a low fat diet. Lipids. 2009;44(4):297-309.
11 Individualizing Your Patient's A1C Target (2018). Available from: http://guidelines.dia-betes.ca/reduce-complications/alctarget.
12 Higgins V, Piercy J, Roughley A, Milligan G, Leith A, Siddall J, et al. Trends in medication use in patients with type 2 diabetes mellitus: a long-term view of real-world treatment between 2000 and 2015. Diabetes Metab Syndr Obes. 2016;9:371-80.
13 American Diabetes Association. Nutrition recommendations and interventions for diabetes: 2013. Diabetes Care. 2013;36(Suppl 1): S12-32.
14 Banting W. Open letter on being overweight. 4th ed. 1869.
15 Paoli A. Ketogenic diet for obesity: friend or foe? Int J Environ Res Public Health. 2014; 11(2):2092-107.
16 Murphy P, Likhodii SS, Hatamian M, Mc-Intyre Burnham W. Effect of the ketogenic diet on the activity level of Wistar rats. Pediatr Res. 2005;57(3):353-7.
17 Kossoff EH, Pyzik PL, McGrogan JR, Vining EP, Freeman JM. Efficacy of the ketogenic diet for infantile spasms. Pediatrics. 2002; 109(5): 780-3.
18 Murphy P, Likhodii S, Nylen K, Burnham WM. The antidepressant properties of the ketogenic diet. Biol Psychiatry. 2004;56(12): 981-3.
19 Seyfried TN, Mukherjee P. Targeting energy metabolism in brain cancer: review and hypothesis. Nutr Metab. 2005;2:30.
20 Chester B, Babu JR, Greene MW, Geetha T. The effects of popular diets on type 2 diabetes management. Diabetes Metab Res Rev. 2019; 35(8):e3188.
21 Krebs HA. The regulation of the release of ketone bodies by the liver. Adv Enzyme Regul. 1966;4:339-54.
22 Feinman RD, Pogozelski WK, Astrup A, Bernstein RK, Fine EJ, Westman EC, et al. Dietary carbohydrate restriction as the first approach in diabetes management: critical review and evidence base. Nutrition. 2015; 31(1):1-13.
23 Atkins R. Dr Atkins' new diet revolution. New York, NY: Avon Books; 1998.
24 The Atkins trial kit handbook: a simple guide to doing Atkins. Ronkonkoma, NY: Atkins Nutritionals; 2001.
25 Sears B. The zone: a dietary road map. New York, NY: HarperCollins; 1995.
26 Agatston A. The south beach diet: the delicious, doctor-designed, foolproof plan for fast and healthy weight loss. New York, NY: St. Martin's Press; 2005.
27 Dashti HM, Al-Zaid NS, Mathew TC, Al-Mousawi M, Talib H, Asfar SK, et al. Long term effects of ketogenic diet in obese subjects with high cholesterol level. Mol Cell Biochem. 2006;286(l-2):l-9.
28 Cordain L, Eaton SB, Miller JB, Mann N, Hill K. The paradoxical nature of hunter-gatherer diets: meat-based, yet non-atherogenic. Eur) Clin Nutr. 2002;56(Suppl l):S42-52.
29 Mitchell GA, Kassovska-Bratinova S, Boukaf-tane Y, Robert MF, Wang SP, Ashmarina L, et al. Medical aspects of ketone body metabolism. Clin Invest Med. 1995;18(3):193-216.
30 Dashti HM, Bo-Abbas YY, Asfar SK, Mathew TC, Hussein T, Behbahani A, et al. Ketogenic diet modifies the risk factors of heart disease in obese patients. Nutrition. 2003; 19(10): 901-2.
31 Dashti H M, Mathew TC, Hussein T, Asfar SK, Behbehani Al, Al-Sayer HM, et al. Long term effects of ketogenic diet in obese subjects. Exp Clin Cardiol. 2004;9(3):200-5.
32 Dashti HM, Mathew TC, Khadada M, Al-Mousawi M, Talib H, Asfar SK, et al. Beneficial effects of ketogenic diet in obese diabetic subjects. Mol Cell Biochem. 2007;302(l-2): 249-56.
33 Hussain TA, Mathew TC, Dashti AA, Asfar S, Al-Zaid N, Dashti HM. Effect of low-calorie versus low-carbohydrate ketogenic diet in type 2 diabetes. Nutrition. 2012;28(10):1016-21.
34 Al-Zaid NS, Dashti HM, Mathew TC, [uggi IS. Low carbohydrate ketogenic diet enhances cardiac tolerance to global ischaemia. Acta Cardiol. 2007;62(4):381-9.
35 Al-Khalifa A, Mathew TC, Al-Zaid NS, Mathew E, Dashti HM. Therapeutic role of low-carbohydrate ketogenic diet in diabetes.
Nutrition. 2009;25(11-12): 1177-85. 36 Al-Khalifa A, Mathew TC, Al-Zaid NS, Mathew E, Dashti H. Low carbohydrate ketogenic diet prevents the induction of diabetes using streptozotocin in rats. Exp Toxicol Pathol. 2011;63(7-8):663-9.
37 Phinney SD, Bistrian BR, Wolfe RR, Blackburn GL. The human metabolic response to chronic ketosis without caloric restriction: physical and biochemical adaptation. Metab Clin Exp. 1983;32(8):757-68.
38 Gumbiner B, Wendel [A, McDermott MP. Effects of diet composition and ketosis on gly-cemia during very-low-energy-diet therapy in obese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Am 1 ClinNutr. 1996;63(1): 110-5.
39 Samaha FF, Iqbal N, Seshadri P, Chicano KL, Daily DA, McGrory J, et al. A low-carbohydrate as compared with a low-fat diet in severe obesity. N Engl I Med. 2003;348(21 ):2074-81.
40 Yancy WS Jr. Foy M, Chalecki AM, Vernon MC, Westman EC. A low-carbohydrate, ketogenic diet to treat type 2 diabetes. Nutr Metab. 2005;2:34.
41 Westman EC, Yancy WS, Mavropoulos fC, Marquart M, McDuffie JR. The effect of a low-carbohydrate, ketogenic diet versus a low-gly-cemic index diet on glycemic control in type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab. 2008;5(1):36.
42 Nielsen J, Joensson E. Low carbohydrate diet in type 2 diabetes: stable improvement of bodyweight and glycemic control during 44 months follow up. Nutr Metab. 2008;5(1): 14.
43 Saslow LR, Daubenmier JJ, Moskowitz JT, Kim S, Murphy EJ, Phinney SD, et al. Twelvemonth outcomes of a randomized trial of a moderate-carbohydrate versus very low-carbohydrate diet in overweight adults with type 2 diabetes mellitus or prediabetes. Nutr Diabetes. 2017;7(12):304-29.
44 Walton CM, Perry K, Hart RH, Berry SL, Bik-man BT. Recent evidence suggests that ketogenic diets may playan impactful role in type II diabetes and obesity. Improvement in glycemic and lipid profiles in type 2 diabetics with a 90-day ketogenic diet J Diabetes Res. 2019; 1-6.
45 Rallis S. Optimizing glycemic control in type 2 diabeticpatients through the use of a low-carbohydrate, high-fat, ketogenic diet: a review of 2 patientsin primary care diabetes, metabolic syndrome and obesity. Targets Ther. 2019;12:299-303.
46 Hossain P, Kawar B, El Nahas M. Obesity and diabetes in the developing world: a growing challenge. N Engl I Med. 2007;356(3):213-5.
47 Molavi B, Rasouli N, Kern PA. The prevention and treatment of metabolic syndrome and high-risk obesity. Curr Opin Cardiol. 2006;21(5):479-85.
48 Volek IS, Sharman MJ, Love DM, Avery NG, Gomez AL, Scheett TP, et al. Body composition and hormonal responses to a carbohydrate-restricted diet. Metab Clin Exp. 2002; 51(7):864-70.
49 Xu C, Markova M, Seebeck N, Loft A, Horne-mann S, Gantert T, et al. High-protein diet more effectively reduces hepatic fat than low-protein diet despite lower autophagy and FGF21 levels. Liver Int. 2020; 1-16.
50 Goss AM, Gower B, Soleymani T, Stewart M, Pendergrass M, Lockhart M, et al. Effects of weight loss during a very low carbohydrate diet on specific adipose tissue depots and insulin sensitivity in older adults with obesity: a randomized clinical trial. Nutr Metab. 2020; 17(1):64.
51 Crowe TC. Safety of low-carbohydrate diets. Obes Rev. 2005;6(3):235-45.
52 Kasper H, Thiel H, Ehl M. Response of body weight to a low carbohydrate, high fat diet in normal and obese subjects. Am J Clin Nutr. 1973;26(2):197-204.
53 Olsson KE, Saltin B. Variation in total body water with muscle glycogen changes in man. Acta Physiol Scand. 1970;80(1):11-8.
54 Meckling KA, Gauthier M, Grubb R, Sanford I. Effects of a hypocaloric, low-carbohydrate diet on weight loss, blood lipids, blood pressure, glucose tolerance, and body composition in free-living overweight women. Can J Physiol Pharmacol. 2002;80(11):1095-105.
55 Mei I, Lindqvist A, Krabisch L, Rehfeld JF, Erlanson-Albertsson C. Appetite suppression through delayed fat digestion. Physiol Behav. 2006;89(4):563-8.
56 Kennedy L, Mehl TD, Riley WJ, Merimee TJ. Non-enzymatically glycosylated serum protein in diabetes mellitus: an index of short-term glycaemia. Diabetologia. 1981;21(2):94-8.
57 Neilsen JV, Joensson E, Nilsson AK. Lasting improvement of hyperglycaemia and body-weight: low-carbohydrate diet in type 2 diabetes. A brief report. Ups J Med Sci. 2005; 110: 179-83.
58 Willi SM, Martin K, Datko FM, Brant BP. Treatment of type 2 diabetes in childhood using a very-low-calorie diet. Diabetes Care. 2004;27(2):348-53.
59 Poplawski MM, Mastaitis JW, Isoda F, Gros-jean F, Zheng F, Mobbs CV. Reversal of diabetic nephropathy by a ketogenic diet. PLoS One. 2011;6(4):el8604.
60 Bough K. Energy metabolism as part of the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet. Epilepsia. 2008;49(Suppl 8):91-3.
61 Bough KJ, Wetherington J, Hassel B, Pare JF, Gawryluk JW, Greene JG, et al. Mitochondrial biogenesis in the anticonvulsant mechanism of the ketogenic diet. Ann Neurol. 2006; 60(2):223-35.
62 Danial NN, Hartman AL, Stafstrom CE, Thio LL. How does the ketogenic diet work? Four potential mechanisms. I Child Neurol. 2013; 28(8): 1027-33.
63 Santra S, Gilkerson RW, Davidson M, Schon EA. Ketogenic treatment reduces deleted mitochondrial DNAs in cultured human cells. Ann Neurol. 2004;56(5):662-9.
64 Stafford P, Abdelwahab MG, Kim DY, Preul MC, Rho JM, Scheck AC. The ketogenic diet reverses gene expression patterns and reduces reactive oxygen species levels when used as an adjuvant therapy for glioma. Nutr Metab. 2010;7:74.
65 Kang HC, Lee YM, Kim HD. Mitochondrial disease and epilepsy. Brain Dev. 2013;35(8): 757-61.
66 Wallace DC, Fan W, Procaccio V. Mitochondrial energetics and therapeutics. Annu Rev Pathol. 2010;5:297-348.
67 Ibrahim M, Tuomilehto J, Aschner P, Beseler L, Cahn A, Eckel RH, et al. Global status of diabetes prevention and prospects for action: a consensus statement. Diabetes Metab Res Rev. 2018;34(6):e3021.
68 American Diabetes Association. 4. Lifestyle management: standards of medical care in di-abetes-2018. Diabetes Care. 2018 Ian;41(Sup-pl 1):S38-S72.
69 Westerterp-Plantenga MS, Nieuwenhuizen A, Tome D, Soenen S, Westerterp KR. Dietary protein, weight loss, and weight maintenance. Annu Rev Nutr. 2009;29:21-41.
70 Feinman RD, Fine EJ. Nonequilibrium thermodynamics and energy efficiency in weight loss diets. Theor Biol Med Model. 2007;4:27-1.
71 Paoli A, Cirimaldi K, Bianco A, Lodi A, Cenci L, Parmagnani A. Medium term effects of a ketogenic diet and a mediterranean diet on resting energy expenditure and respiratory ratio. BMC Proc. 2012;6(Suppl 3):P37.
72 Veldhorst M, Smeets A, Soenen S, Hochsten-bach-Waelen A, Hursel R, Diepvens K, et al. Protein-induced satiety: effects and mechanisms of different proteins. Physiol Behav. 2008;94:300-7.
73 Johnstone AM, Horgan GW, Murison SD, Bremner DM, Lobley GE. Effects of a high-protein ketogenic diet on hunger, appetite, and weight loss in obese men feeding ad libitum. Am J Clin Nutr. 2008;87:44-55.
74 Veldhorst MA, Westerterp-Plantenga MS, Westerterp KR. Gluconeogenesis and energy expenditure after a high-protein, carbohydrate-free diet. Am J Clin Nutr. 2009;90:519-26.
75 Paoli A, Rubini A, Volek IS, Grimaldi KA. Beyond weight loss: a review of the therapeutic uses of very-low-carbohydrate (ketogenic) diets. Eur J Clin Nutr. 2013;67:789-96.
76 Bueno NB, de Melo IS, de Oliveira SL, da Ro-cha Ataide T. Very-low-carbohydrate ketogenic diet v. Low-fat diet for long-term weight loss: a meta-analysis of randomised controlled trials. Br I Nutr. 2013;110:1178-87.
77 Bisschop PH, de Metz J, Ackermans MT, Endert E, Pijl H, Kuipers F, et al. Dietary fat content alters insulin-mediated glucose metabolism in healthy men. Am J Clin Nutr. 2001;73:554-9.
78 Bisschop PH, Pereira Arias AM, Ackermans MT, Endert E, Pijl H, Kuipers F, et al. The effects of carbohydrate variation in isocaloric diets on glycogenolysis and gluconeogenesis in healthy men. I Clin Endocrinol Metab. 2000;85:1963-7.
79 Westman EC, Mavropoulos J, Yancy WS, Volek JS. A review of low-carbohydrate ketogenic diets. Curr Atheroscler Rep. 2003;5: 476-83.
80 Sumithran P, Proietto J. Ketogenic diets for weight loss: a review of their principles, safety and efficacy. Obes Res Clin Pract. 2008;2:1-3.
81 Daly ME, Paisey R, Millward BA, Eccles C, Williams K, Hammersley S, et al. Short-term effects of severe dietary carbohydrate restriction advice in type 2 diabetes- a randomized controlled trial. Diabet Med. 2006;23:15-20.
82 Daly ME, Piper I, Paisey R, Darby T, George L, Ball C, et al. Efficacy of carbohydrate restriction in obese type 2 diabetes patients. Diabet Med. 2006;23(2):26.
83 Boden G, Sargrad K, Homko C, Mozzoli M, Stein TP. Effect of a low-carbohydrate diet on
appetite, blood glucose levels, and insulin resistance in obese patients with type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2005;142:403-11.
84 Nielsen J, [onsson E. Low-carbohydrate diet in type 2 diabetes. Stable improvement of bodyweight and glycaemic control during 22 months follow-up. Nutr Metab. 2006;3:22-7.
85 Ballaban-Gil K, Callahan C, O'Dell C, Pappo M, Moshe S, Shinnar S. Complications of the ketogenic diet. Epilepsia. 1998;39:744-8.
86 Bielohuby M, Matsuura M, Herbach N, Kien-zle E, Slawik M, Hoeflich A, et al. Short-term exposure to low-carbohydrate, high-fat diets induces low bone mineral density and reduces bone formation in rats. I Bone Miner Res. 2010;25:275-84.
87 Hartman AL, Vining EP. Clinical aspects of the ketogenic diet. Epilepsia. 2007;48:31-42.
88 Milder IB, Liang LP, Patel M. Acute oxidative stress and systemic Nrf2 activation by the ketogenic diet. Neurobiol Dis. 2010;40:238-44.
89 Volek IS, Gomez AL, Kraemer WJ. Fasting and postprandial lipoprotein responses to a low-carbohydrate diet supplemented with n-3 fatty acids. I Am Coll Nutr. 2000;19:383-91.
90 Vamecq J, Vallee L, Lesage F, Gressens P, Stables JP. Antiepileptic popular ketogenic diet: emerging twists in an ancient story. Prog Neurobiol. 2005;75:1-28.