A fluorokinolon antibiotikumok veszélyei

Fordította: Szendi Gábor

A fluorokinolonok népszerű, gyakran felírt antibiotikumok, amelyek szedése súlyos következményekkel, olykor életre szóló rokkantsággal vagy halállal járhat.

 

 

Source: www.Freepik.com

Egyre nagyobb szükség volna a fluorokinolon antibiotikumok (Cipro, Levaquin, Avelox, Floxin és generikus társaik) hosszú távú és generációk közötti káros hatásainak tanulmányozására. Mind a betegcsoportok, mind az FDA megállapította, hogy a fluorokinolonoknak hosszú távú káros hatásai vannak (1), mégis sok beteget és orvost váratlanul ér, amikor a fluorokinolon-toxicitás tünetei nem átmeneti jellegűek. A fluorokinolon-toxicitás tünetei hasonlítanak a modern kor számos, több tünettel járó, krónikus, rejtélyes betegségéhez, és epidemiológiai vizsgálatokra van szükség annak megállapítására, hogy a hasonló tünetek véletlenszerűek-e, vagy oki kapcsolatban áll a fluorokinolon-használattal vagy számos olyan betegség tünetével, amelyek a fluorokinolon-toxicitásra hasonlítanak.

Az elismert káros hatások

A fluorokinolonok mozgásszervi káros hatásai jól ismertek (2), és a fluorokinolon antibiotikumok még fekete keretes figyelmeztetést is tartalmaznak, amely szerint növelik az ínszakadás kockázatát (3).

Tanulmányok kimutatták, hogy a fluorokinolonok a retina leválásának kockázatát is növelik (4), és a JAMA Internal Medicine nemrégiben (2015-ben) megjelent cikke megjegyezte , hogy az aorta aneurizma és disszekció (az aorta belső falának felszakadása) kockázata megnő a fluorokinolonok alkalmazása esetén (5). Mindezek a mellékhatások arra utalnak, hogy a fluorokinolonok kollagénszintézis zavarokat és/vagy kollagéntoxicitást okoznak.

A BMJ Open 2015-ös, "A Fluorokinolonokkal és a kollagénnel összefüggő súlyos nemkívánatos események: egy longitudinális vizsgálat" című cikke az ínszakadások, a retinaleválás és az aorta aneurizma és disszekció megnövekedett kockázatáról szól azoknál, akik fluorokinolonokat kapnak (6). A szerzők az alábbi következtetést vonják le:

"A fluorokinolonok jelenlegi használata az ínszakadás 3,13-szoros és az aorta aneurizma 2,72,-szeres fokozott kockázatával járt együtt. E két, kollagénnel összefüggő nemkívánatos esemény relatív kockázata a többváltozós kiigazítás után kissé mérséklődött, de klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns maradt. A retinaleválás relatív kockázata szerény mértékű volt, és csak több tényező figyelembevétele után volt statisztikailag szignifikáns. A fluorokinolonok és az aorta aneurizma-események közötti összefüggés nagyságrendje nagyobb volt az egyéb aneurizma-kockázati tényezőkhöz, mint például a magas vérnyomáshoz és az ateroszklerózishoz hasonlítva".

A "Fluorokinolonok és a kollagénnel kapcsolatos súlyos mellékhatások: egy longitudinális vizsgálat" kiváló tanulmány (6). Van azonban néhány hátránya: a szerzők csak a 65 évnél idősebb betegeket vizsgálták, és a vizsgált időszak csak az expozíciót követő 30 napig tartott, holott sok fluorokinolon-toxicitásban szenvedő beteg 65 év alatti, és sokan hónapokkal, vagy akár évekkel a fluorokinolon-expozíció után tapasztalják a káros hatásokat (7).

Mind a betegek, mind az orvosok számára hasznos lenne, ha hasonló vizsgálatokat végeznének, amelyek a fluorokinolonoknak való kitettség után a különböző korú emberek hosszú távú egészségi állapotát vizsgálnák.

Hogyan hatnak a fluorokinolonok a kollagénre?

Miután évtizedek óta forgalomban vannak ezek az antibiotikumok, számos lektorált vizsgálat mutatja azt, hogy az antibiotikumok ezen osztálya sok aggályt vet fel a lágyrészek károsodásával kapcsolatban. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) számos figyelmeztetést adott ki a használatukkal járó, potenciálisan fogyatékosságot okozó mellékhatásokról, kezdve az ínhüvelygyulladással és ínszakadással. Tehát, hogyan befolyásolja ez a gyógyszer valójában a lágyrészeket és valóban ezek okoznak ilyen fluorokinolon kollagén károsodást?

A fluorokinolonok problémát okoznak a szervezetben azáltal, hogy megzavarják az MMP vagy (mátrix metalloproteinázok) nevű több enzimet. Az enzimek olyanok, mint a szervezet "gyári munkásai", és a számukra adott utasítás alapján elvégzendő feladataik vannak. Amikor az enzimeket tévesen indítják be vagy "utasítják", egy feladat végrehajtására a szervezetben, ez lehet jó vagy rossz dolog. Az orvoslásban peptideket használunk arra, hogy enzimeket bízzunk meg a testben történő javítás elvégzésével, azonban az fluorokinolon típusú gyógyszerek esetében olyan enzimek aktiválódnak, amelyeket nem kellene bekapcsolni, és ez okozza a problémát.

A fluorokinolonok (Ciprofloxacin, Levaquin) fokozták az interleukin-1β által stimulált mátrix metalloproteinázok (MMP-3 és MMP-1) aktivitását. Az interleukin egy gyulladásos citokin a szervezetben, amely ezeket az enzimeket aktiválja, hogy munkába álljanak, és ez bizony rossz. A fluorokinolonok hasonló hatással vannak az MMP-13 aktivitására. Amikor ezek az enzimek működni kezdenek, megváltoztatják a szervezet lágyszöveteit, például az inak, a porcok és a bőr lebontásának és javításának módját. Egyrészt nő a kollagén lebontása és csökken az inak javítása.

Az fluorokinolonok ugyanis befolyásolják az íngyógyulás folyamatát, mivel a gyógyszer csökkenti -különösen a III-as típusú kollagén termelődését-, amely az ínregeneráció korai szakaszában az I-es típusú kollagén beépüléséhez szükséges.

Kiket veszélyeztetnek a fluorokinolon kollagénproblémák?

Mindenki, aki fluorokinolonokat szed, veszélyben van. Ezek a gyógyszerek mérgezőek, és nagyon sok lektorált vizsgálat kimutatja a kollagén károsodásával kapcsolatos problémákat, különösen a Ciprofloxacin esetében. De kinek nem szabad fluorokinolonokat szednie? Másként: ki az, aki érzékenyebb az FQ-kra.

Az ínsérüléssel vagy gyulladással (tendinopátia) és a kollagénproblémákkal kapcsolatos fő kockázati tényező az életkor, mivel egyes vizsgálatok idősebb betegeknél kimutatták a III-as típusú kollagén termelődésének gátlodását, valamint a kollagén szerkezetének megváltozását, amelynek átmérője megnő. Ezenkívül az öregedéssel kapcsolatos fibrotikus változások az inak gyengülését, valamint a szakadásszilárdság, a maximális terhelhetőség és a rugalmasság csökkenését okozzák. Tehát minél idősebb az ember, annál valószínűbb, hogy kollagénproblémák állnak fenn.

Egy másik fontos kockázat a kortikoszteroidok kezelése. A szteroidok sokat ronthatnak a helyzeten. A glükokortikoidok, mint például a kortizol vagy a kortikoszteroidok, általában stresszhelyzetekben szabadulnak fel, hogy az MMP-k stimulálásán keresztül fokozzák a lebontást, ezért fokozzák az FQ-k hatását.

Hogyan hatnak a fluorokinolonok a mitokondriumok működésére?

Az antibiotikumok a mitokondriumok és a baktériumok közötti szerkezeti hasonlóság miatt magában hordozzák a mitokondriumok toxicitásának kockázatát. (A mitokondriumok ősi baktériumok, amelyek szimbiózisra léptek az élő szervezetekkel).

A fluorokinolonokat úgy tervezték, hogy bénítsa meg fontos enzimek, a topoizomerázok működését, ezáltal gátolva a baktériumok szaporodását. A topoizomerázok olyan sejtmagban tevékenykedő enzimek, amelyek alapvető szerepet játszanak a DNS-másolásban, a DNS átírásban, és különféle kromoszómákkal kapcsolatos folyamatokban. Mivel ezek az enzimek az emberi sejtekben is, ezen belül is a mitokondriumok DNS-ben (mtDNS) is alapvető szerepet játszanak, a fluorokinolonok nemcsak a baktériumok osztódását gátolják, hanem a mitokondriumok (amik ősi baktériumokból alakultak ki!) működését is blokkolják. Ennek katasztrofálisak a következményei, mert a mitokondriumok által termelt energia hiányában a sejtek, szövetek pusztulásnak indulnak. A gyógyszerek által kiváltott mitokondriális diszfunkciók hozzájárulhatnak a szervek károsodásához. Pl. a fluorokinolonok májkárosító lehetőségére már felhívták a figyelmet. Energiahiányban pusztulnak a sejtek és a máj egyre kevésbé látja el feladatát.(8)

A fluorokinolonok nemcsak az mtDNS-szintézisét gátolja, hanem a sejtek növekedését és differenciálódását is befolyásolja. Mivel a szervezetben folyamatos a sejtek pusztulása és az elpusztult sejtek helyébe újonnan keletkezett sejtek lépnek, ezért a fluorokinolonok gátolják a szervezet önjavító folyamatait. (9)

Vérmérgezésben a mitokondriális működészavar szoros összefüggésben áll a betegség súlyosságával és a rossz betegségkimenettel. Az immunrendellenesség a szepszis egyik fő jellemzője, és ez egyre inkább összefügg a bioenergetikai diszfunkcióval, azaz a mitokondriumok energiatermelésének csökkenésével. Az immunsejtek ugyanúgy a mitokondriumok által termelt energiával üzemelnének.(10)

A fluorokinolonok további kockázatai

A cukorbetegség vagy az inzulinproblémák kockázati tényezőt jelenthetnek a fluorokinolonok szedésekor. Mivel bebizonyosodott, hogy a magas glükózszint növeli az MMP szintjét, ez az, ami az FQ-k hatását még pusztítóbbá teszi.

Néhány más problémát is megfigyeltek olyan embereknél, akik EDS-ben (Ehlers-Danlos-szindróma) szenvednek, ami egy kötőszöveti rendellenesség. Az FDA listára tette azokat a betegeket, akiknek ebben szenvednek, hogy ne szedjenek semmilyen fluorokinolon gyógyszert.

Fluorokinolonok és CNS tünetek

A kinolonok által kiváltott agyműködési rendellenesség jellemzően pszichózissal jár, amely gyakran a kezdeti kezelést követő napokon belül kialakul [4]. Az agyi működési zavart okozó fluorokinolonok közé tartozik a ciprofloxacin, a moxifloxacin, a levofloxacin és az olfloxacin. Egy 631, legalább 48 órán keresztül orális és intravénás kinolonkezelésben részesülő kórházi veterán bevonásával végzett vizsgálatban 3,7%-ban fordult elő kinolonnak tulajdonítható pszichózis vagy delírium.

Különösen az idős betegeknél nagyobb az esélye annak, hogy neuropszichiátriai eseményeket tapasztalnak [11].

A kinolonok különböző neurotoxikus hatásokhoz köthetők, beleértve a zavartságot és a pszichózist [12]. A ciprofloxacin, a kinolon egy speciális típusa, a betegeknél megváltozott mentális állapottal és zavartsággal jár. A levofloxacin pszichotikus jellemzőkkel és görcsrohamokkal járó delírium kiváltásáról számoltak be [13]. A kinolonokat összefüggésbe hozták diszkinéziákkal és Tourette-szerű szindrómákkal is [14]. Az enkefalopátia a neurotoxicitás másik várható megnyilvánulása. A fluorokinolonok által kiváltott CNS-toxicitás a GABA-receptorok gátlásával és az N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorok aktiválásával jár együtt [15]. A GABAerg rendszer zavara szintén szerepet játszik a fluorokinolonok által kiváltott rohamokban.

A perifériás neuropátia szintén összefügg a kinolonok rendszerbeli expozíciójával [16]. A cukorbetegség miatt a betegeknél nagyobb a perifériás neuropátia kockázata, és a fluorokinolonok alkalmazása bizonyítottan növeli ezt a kockázatot. Morales és munkatársai 1 338 900 személyt követtek, akiknek legalább egyszer felírtak fluorokinolont. 5357 személynél jelentkezett perifériás neuropátia. A 17 285 kontrollszeméllyel összevetve, az orálisan szedett fluorokinolonokat szedőknél szignifikánsan megnövekedett volt a neuropátia kialakulásának a kockázata. A kockázatok az aktuális expozíció minden további napjával 3%-kal emelkedtek, és az expozíciót követő 180 napig fennálltak [17].

Gyomor-bélrendszeri hatások

A fluorokinolonokkal kezelt betegek akár 20%-ánál hányinger, hányás, hasmenés és ízlelési zavarok előfordulását jelentették. Mint minden antibiotikum, a fluorokinolonok is magukban hordozzák a Clostridium difficile fertőzés kockázatát. A fluorokinolon-rezisztens C. difficile fertőzések a fluorokinolonok fokozott felírására válaszul jelentek meg.(18)

Fluorokinolonok és cukorbetegség, szívbetegség és autizmus

Számos tanulmány jelezte, hogy kapcsolat áll fenn a fluorokinolonok alkalmazása és a súlyos diszglikémia (hipoglikémia vagy hiperglikémia) között, ami visszafordíthatatlan agykárosodáshoz vagy akár halálhoz is vezethet.

Egy országos diabéteszes vizsgálat szerint a fluorokinolonok a makrolidokhoz és a cefalosporinokhoz képest a cukorbetegeknél a hiperglikémia és a hipoglikémia nagyobb kockázatával járnak. A kockázat a fluorokinolon típusától függően változott. Eredményeink szerint a moxifloxacin volt a hipoglikémia legnagyobb kockázatával járó gyógyszer, amelyet a levofloxacin és a ciprofloxacin követett. A várakozásoknak megfelelően a kísérő krónikus vesebetegségben szenvedő betegek, valamint azok, akiket egyidejűleg inzulinnal vagy szulfonilureával kezeltek, érzékenyebbek voltak a glükóz-homeosztázis rendellenes ingadozására (19).

Fluorokinolonok és több tünetet okozó, krónikus betegségek

A fluorokinolonokra mellékhatásokat mutató betegek közül sokan több tünettel járó, gyakran krónikus betegségben szenvednek. A fluorokinolon-toxicitás tünetei hasonlóak az autoimmun betegségek (beleértve a lupuszt, a reumás ízületi gyulladást és az SM-et), a neurodegeneratív betegségek (beleértve az ALS-t és a Parkinson-kórt) és a rejtélyes betegségek, mint a fibromyalgia és a krónikus fáradtság szindróma tüneteihez, és a tünetek gyakran átfedést mutatnak a krónikus Lyme-kór tüneteivel.

Azok, akik már tapasztaltak fluorokinolon-toxicitást, látják az összefüggéseket a fluorokinolonok és az említett betegségek között. Egykor egészséges emberek röviddel a fluorokinolon szedése után hirtelen több krónikus betegség tüneteivel betegszenek meg, de ezek a tapasztalatok addig csak anekdotikusak, amíg vizsgálatok nem erősítik meg az állításokat.

Hosszabb távú vizsgálatokra van szükség

Évtizedek óta ismert, hogy a fluorokinolonoknak súlyos mellékhatásai vannak, mégis nagyon kevés tanulmányt végeztek a fluorokinolonok hosszú távú hatásairól. A fluorokinolonok által érintett betegek hónapokkal, sőt évekkel a gyógyszerek szedésének abbahagyása után is tapasztaltak fluorokinolon-toxicitási tüneteket, és még az FDA is megjegyezte, hogy a fluorokinolonokkal összefüggő fogyatékosság (FQAD) a fluorokinolonok használatának következménye (20). A fluorokinolon-vizsgálatok azonban elsősorban a gyógyszer alkalmazása során fellépő mellékhatásokra koncentráltak. Hosszú távú, sőt generációk közötti epidemiológiai vizsgálatok fognak tájékoztatni bennünket a fluorokinolonok valódi következményeiről.

Tanulság: a gyógyszerhatóság előírása szerint ezeket a gyógyszereket csak akkor volna szabad alkalmazni, ha már minden más lehetőség kimerült. A gyakorlatban sok orvos tudomást sem vesz erről és lelkesen felírja mint "legújabb, leghatásosabb" antibiotikumot.

 

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre