Feliratkozás hírlevélre

A Google adatkezelési elvei

Mark Davis;Natalie Scheeler:
A gyulladásos bélbetegségek természetes gyógymódja

Forrás:Mark Davis;Natalie Scheeler: Clinical Application of Indigo Naturalis

Fordította: Szendi Gábor

Az Indigo naturális (IN) természetes szer, amely hatásosnak tűnik fekélyes bélgyulladásban, Crohn betegségben és helyi kezelésben atópiás dermatiszben is.

 

A Google adatkezelési elvei

 

Source: www.Freepik.com

Absztrakt

Az Indigo naturalis (IN), más néven qing dai, régóta használatos a kínai gyógyászatban. Ez a cikk a gyulladásos bélbetegségek (IBD) kezelésére alkalmazott IN alkalmazásának biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozó bizonyítékokat vizsgálja. Az IN nagyon hatékony kezdeti terápiának tűnik az IBD-s betegek, különösen a fekélyes vastagbélgyulladásban (UC) szenvedők számára, bár a mellékhatások valószínűsége jelentős, és úgy tűnik, hogy a kezelés hosszával nő. További kutatások azt mutatják, hogy az IN fenntartó terápiaként is előnyös lehet.


Bevezetés

Az Indigo naturalis számos kínai gyógynövényes gyógyszerkészítmény (nevezetesen a xilei-san) összetevője, és az első írásos feljegyzés a használatáról körülbelül 1400 évvel ezelőttről, a Tang-dinasztia idejéből származik.1

Az IN előállításához több növény, köztük az Isatis indigotica, a Indigofera tinctoria és a Strobilanthes cusia erjesztett leveleinek és szárának szárított hámjából egy gazdag kék pigmentet vonnak ki.2 Ezeket a növényeket évezredek óta kék színezékként használják; és amikor az IN-t az UC-nél alkalmazták, akkor - amint arról 1 esetről szóló beszámoló is beszámolt - a polipszerű gyógyuló fekélyek kék elszíneződését idézte elő.3 Az indigó és az indirubin a fő aktív összetevők, amelyek az IN gyógyító tulajdonságaiért felelősek. Az 1970-es évek óta az IN-t széles körben használják Japánban és Dél-Koreában számos gyomor-bélrendszeri és bőrbetegség kezelésére.4 Egyre több bizonyíték, köztük humán vizsgálatok is alátámasztják az IN alkalmazását az IBD, különösen a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésére.

A fekélyes vastagbélgyulladás krónikus állapot, amelyet a vastagbél nyálkahártya rétegének visszaeső, majd ismétlődő gyulladása jellemez.2,5 A kezelés célja, hogy a nyálkahártya gyógyulása révén remissziót érjen el, és megelőzze az érintett szövetek sebészi eltávolításának szükségességét.2 Jelenleg a hagyományos kezelések gyógyszerekre támaszkodnak, beleértve az 5-aminosalicilsav (5-ASA) készítményeket, szteroidokat, immunmodulátorokat és biológiai szereket.6 Bár a gyógyszeres lehetőségek száma nőtt, az UC kezelési eredményei továbbra is rosszak.7Az első vonalbeli 5-ASA gyógyszereket egyedüli kezdeti terápiaként alkalmazó betegek több mint fele nem jut remisszióba, a terápia kiterjesztését igényelve. A biológiai terápiák csökkentették az UC-betegek élethosszig tartó vastagbélműtéti kockázatát ~25%-ról ~15%-ra8, de kevés betegnél marad fenn hosszú távú remisszió a biológiai szerek alkalmazása ellenére9, és a biológiai szereknek is megvannak a maguk kockázatai. A leggyakoribb biológiai szereket szedő IBD-s betegek háromnegyedénél jelentkeznek mellékhatások a terápia első évében, és e mellékhatások 15-20%-a súlyos.10 Körültekintő alkalmazás esetén az IN potenciálisan biztonságos és hatékony kezelés az UC remissziójának kiváltására és - bizonyos körülmények között - fenntartására.

Colitis ulcerosa

2013 óta számos retrospektív és nyílt prospektív vizsgálat bizonyította az IN orális adagolásának hatékonyságát a fekélyes vastagbélgyulladás kezelésében, mindegyik japán populációban2,5,11-13. Az első és legnagyobb kettős vak vizsgálatot, amely az orális IN biztonságosságát és hatékonyságát értékelte az UC kezelésében, Naganuma és munkatársai végezték 2016-ban, és az INDIGO vizsgálatnak nevezték el.14 A betegeket 3 adagolási csoportba (0,5, 1,0 vagy 2,0 g/nap) vagy placebocsoportba osztották, és 8 héten keresztül kezelték őket. Ez a vizsgálat dózisfüggő hatást mutatott ki a klinikai remisszióra és a nyálkahártya gyógyulására. A klinikai remisszió lényegesen és szignifikánsan nagyobb volt a napi 1,0 g (55%) és a napi 2,0 g (38,1%) adagot kapó csoportokban, mint a placebocsoportban (4,5%). A 0,5 g-os csoportban a betegek 56,5%-ánál, az 1,0 g-os csoportban a betegek 60,0%-ánál, a 2,0 g-os csoportban a betegek 47,6%-ánál, míg a placebocsoportban csak 13,6%-ánál történt nyálkahártya-gyógyulás. Ebben a vizsgálatban nem észleltek súlyos mellékhatásokat; a vizsgálatot azonban leállították, mert egy IN-kezelésben részesült ambulánsan kezelt betegnél tüdőartériás hipertóniáról számoltak be.15

Ugyanez a kutatócsoport elvégezte az INDIGO vizsgálat poszt hoc elemzését, hogy meghatározzák az IN hatékonyságát a terápiának ellenálló UC-ben szenvedő betegeknél; ebbe a csoportba olyan betegek tartoztak, akiknél a betegség szteroidfüggő volt, korábban TNF-? (tumor nekrózis faktor alfa) elleni gyógyszereket alkalmaztak, egyidejűleg immunmodulátorokat alkalmaztak, vagy a kiinduláskor 9-11-es Mayo-pontszámot értek el. A terápiarezisztens UC-betegek klinikai válasza szignifikánsan magasabb volt az IN-csoportban, mint a placebocsoportban; a szteroidfüggő betegek 77%-a, a TNF-?-ellenes gyógyszereket korábban alkalmazó betegek 77,5%-a, az immunmodulátorokat (tiopurin) egyidejűleg alkalmazó betegek 70,8%-a, valamint a kiinduláskor 9-11-es Mayo-pontszámmal rendelkező betegek 76,7%-a ért el klinikai választ. A placebocsoportban egyetlen beteg sem mutatott klinikai javulást. A szteroidfüggő csoportban a betegek 50%-ánál mutatkozott nyálkahártya-gyógyulás, szemben a placebocsoport 0%-ával.16

Egy 2021-ben végzett nyílt, dózis-skálázási vizsgálat hasonló hatékonyságot állapított meg az orális IN kezelésre nem reagáló UC esetében. A vizsgálatban 11 kezelésére nem reagáló beteget követtek, akik közül 10 beteg 8 hétre jelentős klinikai javulást ért el a Mayo-pontszám, az UC standardizált betegségaktivitási indexe alapján. Három beteg klinikai remissziót ért el.5

Egy 2020-as randomizált, kontrollált vizsgálatban (RCT) értékelték a rövid távú orális IN-kezelés hatékonyságát és biztonságosságát enyhe vagy közepesen aktív UC-ben szenvedő betegeknél. A 2 hetes kezelés után a placebocsoportban nem mutatkozott változás a pontszámokban, míg az intervenciós csoportban jelentős javulás következett be (a Lichtiger-index pontszáma 9,04-ről 4,48-ra csökkent). A beavatkozási csoport 60,9%-ánál klinikai választ tapasztaltak, szemben a placebocsoport 26,3%-ával. A beavatkozási csoportban csak enyhe fejfájásról számoltak be, súlyos mellékhatások nem jelentkeztek.6

Fenntartó terápia

Egy nyílt vizsgálatban 33, a klinikai aktivitási index (CAI) szerint közepesen súlyos vagy súlyos UC-ben szenvedő beteget követtek 52 héten keresztül, hogy értékeljék az IN mint lehetséges fenntartó terápia hatékonyságát és biztonságosságát. A betegek napi 2 g/nap adagot kaptak (szájon át naponta kétszer 1 g-ot). A betegek 67%-ánál, 75%-ánál és 73%-ánál klinikai remissziót figyeltek meg a 4., 8. és 52. héten; azonban 17 betegnél (51,5%) jelentkeztek mellékhatások, amelyek közül 4 (12,1%) súlyosnak minősült. Az SAE-knek ez az aránya a fenntartó terápia során hasonló a biológiai szerek alkalmazása során megfigyelt arányokhoz.10 Bár az UC egy éven át tartó IN-kezelés hatékony volt, ami a fenntartó terápiaként való potenciális előnyeit jelzi, a mellékhatások aránya lényegesen magasabb volt, mint a rövidebb távú vizsgálatokban.2

Crohn-betegség

Egy retrospektív vizsgálat kimutatta, hogy az IN előnyös a Crohn-betegség (CD) kezelésében. Az előny azonban szerénynek tűnt az UC-hez képest, és a minta mérete kicsi volt; csak 8 CD-s beteget vontak be. A 8 hetes kezelés után a betegek 37,5%-a ért el klinikai javulást, és 25,0%-uk klinikai remissziót.17

Gyermekpopuláció

Gyermekpopulációban nem végeztek RCT-t. 2021-ben Japánban 29 nagy volumenű, gyermekkori IBD-s betegeket kezelő központ végzett felmérést és szisztematikus felülvizsgálatot az IN gyermekpopulációban való hatékonyságának és biztonságosságának meghatározására. A 107 gyermekgyógyászati beteg közül, akikről beszámoltak, hogy IN-t alkalmaztak, 80,2%-uk 6 hónapon belül klinikai remissziót ért el. E betegek 64,1%-ánál nem volt visszaesés, míg 31,5%-uknál évente csak 1-2 visszaesés fordult elő. A nemkívánatos események aránya hasonló volt, mint a felnőttek csoportjában (8%), 1 gyermekbetegnél alakult ki pulmonális artériás hipertónia, ami egy SAE. Dózisokról azonban nem számoltak be.18

Rektális alkalmazás

Egy nyílt vizsgálatban az 50 mg IN kúpok hatását vizsgálták 10 aktív UC-s betegnél, akiknél a végbélben a szigmabélig terjedő, közepes vagy súlyos gyulladás volt tapasztalható. Az IN elősegítette a nyálkahártya gyógyulását, és 3 betegnél klinikai remissziót értek el; a hatékonyság azonban a súlyosságtól függött. A kevésbé súlyos proktitiszben és vastagbélgyulladásban szenvedő betegek nagyobb valószínűséggel reagáltak. Az orális alkalmazás gyakori mellékhatásai, mint például fejfájás, epigasztrikus/hasi fájdalom és hányinger, nem jelentkeztek.19

A Xilei-san-t (amely körülbelül 1/3 IN-nek felel meg) RCT-kben vizsgálták a kezelhetetlen fekélyes proktitiszben szenvedő betegek esetében, mindkét módon: 1) 100 mg-os kúp formájában a placebóval összehasonlítva20 és 2) rektális szuszpenzió formájában (1 gramm xilei-san 60 ml folyadékban) a rektális dexametazonhoz képest.21 A xilei-san drámaian jobbnak bizonyult a placebónál és nem rosszabbnak a dexametazonnál a remisszió kiváltásában, kevesebb mellékhatással, mint a dexametazon, és súlyos mellékhatások nélkül.

A hatásmechanizmus

(bonyolultsága miatt, akit érdekel és érti, annak lásd. eredeti cikkben!)

Nemkívánatos események

Rendkívül fontos tudatosítani, hogy az IN enyhébb és súlyos nemkívánatos eseményeket egyaránt előidézhet. Az enyhébb nemkívánatos események közé tartoznak a következők:

  • Fejfájás, enyhe gyomor- és bélrendszeri panaszok vagy hányinger.4
  • Enyhe, reverzibilis májtranszamináz-emelkedések - ezek jellemzően maguktól megszűnnek az IN abbahagyása nélkül.4
  • Akut hasnyálmirigy-gyulladásról 1 súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekbetegnél számoltak be (az IN abbahagyásával kétszer is visszafordítható volt ugyanannál a betegnél).27
  • Egyszer számoltak be veseelégtelenségről (amely lehet, hogy az IN miatt következett be, de az is lehet, hogy nem) egy retrospektív megfigyelési vizsgálatban.4
  • Az AhR ligandumok (sejten belüli génkiolvasást befolyásoló faktor), beleértve a flavonoidokat, polifenolokat és más gyulladáscsökkentő szereket, rákmegelőző hatásúak lehetnek rák hiányában, de elméletileg gátolhatják a rákellenes gyulladást kialakult daganatok jelenlétében. 24 Ez azt jelenti, hogy az IN az aktív tumorok méretének és számának csökkenésével jár együtt4, így ez az aggodalom valószínűleg csak elméleti.
  • A súlyos nemkívánatos események közé tartoznak a következők:

      Pulmonális artériás hipertónia (PAH): A PAH egy veszélyes érbetegség, amelyben a túlzott érsejtnövekedés és más tényezők a tüdőartériás nyomás növekedését eredményezik.28 A nem visszafordítható PAH diagnózisát követő medián túlélés 7 év. A leggyakoribb kezdeti tünet a légszomj, és véglegesen jobb szívkatéterezéssel diagnosztizálják. A megfigyelés során az IN-t szedő 430 IBD-s betegre körülbelül 1 PAH-eset jutott. Úgy tűnik, hogy az IN-hez kapcsolódó PAH részben vagy teljesen reverzibilis az IN abbahagyásával.29 Azok a betegek, akiknél IN mellett PAH lépett fel, általában hosszabb ideig viszonylag nagyobb adagot szedtek (pl. az első bejelentett eset, aki 6 hónapig 2 g/napot szedett). 30

    • Akut vastagbélgyulladás: Az IBD kezelésére szolgáló IN klinikai vizsgálataiban előforduló akut vastagbélgyulladásról szóló jelentéseket könnyű figyelmen kívül hagyni, mivel elsősorban a vastagbélgyulladás az az állapot, amelyet kezelnek. Egy vizsgálat azonban arról számolt be, hogy 3 baloldali UC alapállapotú beteg napi 2-3 g IN-t szedett szájon át, és az IN szedését követő 3 hónapon belül jobboldali vastagbélgyulladás alakult ki náluk, a vastagbélfal jelentős megvastagodásával (1 betegnél szubmucosális vénagyulladás is kialakult), az IN-t a vastagbélgyulladás kezdetekor felfüggesztették. Az egyik betegnél jobb oldali részleges vastagbél eltávolítást végeztek, és az akut colitis spontán megszűnt a másik kettőnél, akik később úgy döntöttek, hogy újra kezdik az IN-kezelést, és az akut colitis nem jelentkezett újra; a 3 évvel későbbi követéskor is remisszióban maradtak.17,31 Számos más esetről is beszámoltak, amikor egy hónapig napi 2 grammot vagy 2 hónapig napi 1 grammot szedő személyeknél akut vastagbélgyulladás alakult ki, amelyet figyelemre méltó ödéma és néha intuszcepció jellemzett.4,32 Egy másik esetről szóló beszámoló is releváns - egy IBD-vel nem rendelkező beteg önmaga szedett nagyon nagy adag IN-t (szájon át naponta háromszor 2 g), nyilvánvalóan nagyon hosszú ideig (15 hónapig), és ennek következtében ödémás iszkémiás vastagbélgyulladás és tartós vastagbélszűkület alakult ki.33
    • Colon intussuscepció (CI, a belek egymásba gyűrődése): A CI a vastagbél egy proximális szakaszának egy disztális szakaszba való veszélyes behúzódása, amely az IN kapcsán az ileocecumban vagy a felszálló vastagbélben fordulhat elő. A CI szövetödémához, elhaláshoz és perforációhoz vezethet. Néha spontán megszűnik, de ha nem, akkor sebészi reszekcióra van szükség. Egy japán felmérés 877, IN-t alkalmazó UC-beteget azonosított, akik közül 10 betegnél cecalis vagy felszálló vastagbél intussuscepciót tapasztaltak, amelynek 40%-a nem oldódott meg, és sebészeti beavatkozást igényelt. 34Az IN-t használó, UC-ben szenvedő betegek akut vastagbélgyulladásáról és intussuscepciójáról szóló egyes esetleírások arról számolnak be, hogy a tünetek közvetlenül az akut erőteljes testmozgást követően kezdődtek32

    Nem-IBD felhasználások

    A gyulladásos bélbetegségen kívül az IN-t a pikkelysömör, az atópiás dermatitis, a kemoterápia által kiváltott szájnyálkahártya-gyulladás és az akut promilocitikus leukémia kezelésére is vizsgálták. A helyi IN biztonságos és hatékony kezelés a pikkelysömör kezelésére.35 Egy RCT szerint a lokális IN biztonságos és hatékony kezelés lehet atópiás dermatitisben is.36

    Következtetések

    Az UC az Egyesült Államokban 1-3 millió embert érint39, és előfordulása világszerte egyre nő. Bár az utóbbi években jelentősen bővültek az UC gyógyszeres lehetőségei, az eredmények továbbra is rosszak. Az IN rendkívül hatékony és feltételesen biztonságos terápia az UC-ben (és kisebb mértékben a CD-ben) szenvedő betegek remissziójának kiváltására. Ezt az eredményt mind a kezeléssel szemben nem ellenálló, mind a kezelésre refrakter betegeknél megfigyelték. A szájon át szedett IN-t szedő betegeknél a súlyos mellékhatások lehetősége miatt a biztonságosság fontos szempont. Javasoljuk a májtranszaminázok monitorozását és az újonnan jelentkező hasi fájdalom megfigyelését, amely intuszcepció vagy akut vastagbélgyulladás lehet, valamint az újonnan jelentkező nehézlégzés megfigyelését, amely PAH lehet. Mind a PAH, mind az intussuscepcióhoz társuló ödémás vastagbélgyulladás kialakulásának kockázata csökkenthető, ha az IN alkalmazását azokra az IBD-s betegekre korlátozzuk, akiknél a tünetek energetikailag forróak - pl. gyakori, sürgős, laza, véres széklet -, és nem folytatjuk az IN alkalmazását túl sokáig, miután a kínai orvoslás paradigmája szerint a tünetek már nem minősülnek "forrónak". Ezenkívül a kezelés alacsonyabb dózisa és/vagy időtartama csökkentheti a mellékhatások kockázatát. Az IN hatékony lehet a gyermekkori UC-ben szenvedő betegeknél is, de több kutatásra van szükség a biztonságosság és a megfelelő adagolás vizsgálatához ebben a populációban.18

    Klinikai tapasztalataink szerint az aktív gyulladásos UC (és néha CD) betegeknél, akik IN-t használnak, általában napok és hetek alatt klinikai választ tapasztalnak, és gyakran 2-3 hét alatt elérik a klinikai remissziót. Több tucat gyulladásos bélbetegségben szenvedő betegnél alkalmaztuk az IN-t, szinte kizárólag olyan betegeknél, akiknél energetikailag "forró" a helyzet, beleértve a gyakori, laza, véres székletürítést. Az IN alkalmazásával összefüggésbe hozható ritkán előforduló intusszuszcepció esetei leggyakrabban nagyobb dózisú, hosszabb ideig szedett betegeknél fordultak elő, és számos eset erőteljes fizikai aktivitás után következett be; ezért a terápiát viszonylag konzervatív dózissal, 500 mg gyógynövénykapszula porral (amelyet a hagyományos kínai orvoslás gyógynövénygyógyászai állítanak össze) szájon át, naponta kétszer 50 napon át szájon át történő adagolással szoktuk kezdeni a remisszió kiváltása érdekében (a "forró" tünetek megszűnése és a klinikai remisszió elérése után gyorsan csökkentve), és azt tanácsoljuk a betegeknek, hogy kerüljék az olyan típusú testmozgást, amely miatt izzadnak és/vagy kifulladnak az 50 napos időszak alatt. Ez talán túlságosan konzervatív - vannak kollégáink, akik nagyobb dózisokat alkalmaznak, és megengedik UC-betegeiknek, hogy az IN-terápia alatt erőteljesen sportoljanak. Ahogyan a mi betegeink közül egyiküknél sem fordult elő súlyos mellékhatás az általunk felírt IN alkalmazása után, úgy az ő betegeiknél sem.

    Az IN lehetőséget kínál a GI-gyulladás gyors csökkenésére, ami segíthet az IBD-s betegeknek a tünetek és a betegség aktivitásának ellenőrzésében, időt adva más közép- és hosszú távú terápiáknak, beleértve az étrendi és életmódbeli beavatkozásokat, valamint a kiváló biztonsági profilú növényi és kiegészítő beavatkozásokat, hogy elkezdjenek működni.

     

     

    A Google adatkezelési elvei

    •  

    Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

    Feliratkozás hírlevélre

     

     

    Hivatkozások:

    1. Feng J, Huang D, Yang Y, et al. Isatis indigotica: from (ethno) botany, biochemistry to synthetic biology. Mol Horticulture. 2021;1(1):17.

    2. Matsuno Y, Torisu T, Umeno J, et al. One-year clinical efficacy and safety of indigo naturalis for active ulcerative colitis: a real-world prospective study. Intest Res. 2022;20(2):260-268.

    3. Kato J, Yoshida T, Niwa T. Blue polypoid colorectal lesions in a woman with ulcerative colitis taking qing-dai. Clin Gastroenterol Hepatol. 2016;14(8):A32.

    4. Sun Q, Leng J, Tang L, Wang L, Fu C. A comprehensive review of the chemistry, pharmacokinetics, pharmacology, clinical applications, adverse events, and quality control of indigo naturalis. Front Pharmacol. 2021;12:664022.

    5. Saiki JP, Andreasson JO, Grimes KV, et al. Treatment-refractory ulcerative colitis responsive to indigo naturalis. BMJ Open Gastroenterol. 2021;8(1):e000813.

    6. Uchiyama K, Takami S, Suzuki H, et al. Efficacy and safety of short-term therapy with indigo naturalis for ulcerative colitis: an investigator-initiated multicenter double-blind clinical trial. PLoS One. 2020;15(11):e0241337.

    7. Murray A, Nguyen TM, Parker CE, Feagan BG, MacDonald JK. Oral 5-aminosalicylic acid for induction of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev. 2020;8(8):CD000543.

    8. Barnes EL, Jiang Y, Kappelman MD, et al. Decreasing colectomy rate for ulcerative colitis in the United States between 2007 and 2016: a time trend analysis. Inflamm Bowel Dis. 2020;26(8):1225-1231.

    9. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2017;376(18):1723-1736.

    10. Peyrin-Biroulet L, Arkkila P, Armuzzi A, et al. Comparative efficacy and safety of infliximab and vedolizumab therapy in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2022;22(1):291.

    11. Urushikubo J, Yanai S, Nakamura S, et al. Efficacy of indigo naturalis therapy for ulcerative colitis: a case series. Intern Med. 2019;58(16):2299-2304.

    12. Suzuki H, Kaneko T, Mizokami Y, et al. Therapeutic efficacy of the Qing Dai in patients with intractable ulcerative colitis. World J Gastroenterol. 2013;19(17):2718-2722.

    13. Sugimoto S, Naganuma M, Kiyohara H, et al. Clinical efficacy and safety of oral qing-dai in patients with ulcerative colitis: a single-center open-label prospective study. Digestion. 2016;93(3):193-201.

    14. Naganuma M, Sugimoto S, Mitsuyama K, et al. Efficacy of indigo naturalis in a multicenter randomized controlled trial of patients with ulcerative colitis. Gastroenterol. 2018;154(4):935-947.

    15. Nishio M, Hirooka K, Doi Y. Chinese herbal drug natural indigo may cause pulmonary artery hypertension. Eur Heart J. 2016;37(25):1992.

    16. Naganuma M, Sugimoto S, Fukuda T, et al. Indigo naturalis is effective even in treatment-refractory patients with ulcerative colitis: a post hoc analysis from the INDIGO study. J Gastroenterol. 2020;55(2):169-180.

    17. Matsuno Y, Hirano A, Torisu T, et al. Short-term and long-term outcomes of indigo naturalis treatment for inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol. 2020;35(3):412-417.

    18. Kudo T, Jimbo K, Shimizu H, et al. Qing-Dai for pediatric ulcerative colitis multicenter survey and systematic review. Pediatr Int. 2022;64(1):e15113.

    19. Yoshimatsu Y, Naganuma M, Sugimoto S, et al. Development of an indigo naturalis suppository for topical induction therapy in patients with ulcerative colitis. Digestion. 2020;101(4):492-498.

    20. Fukunaga K, Ohda Y, Hida N, et al. Placebo controlled evaluation of Xilei San, a herbal preparation in patients with intractable ulcerative proctitis. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(12):1808-1815.

    21. Zhang F, Li Y, Xu F, Chu Y, Zhao W. Comparison of Xilei-san, a Chinese herbal medicine, and dexamethasone in mild/moderate ulcerative proctitis: a double-blind randomized clinical trial. J Altern Complement Med. 2013;19(10):838-842.

    22. Kim JW, Kim SY. The era of janus kinase inhibitors for inflammatory bowel disease treatment. Int J Mol Sci. 2021;22(21):11322.

    23. Yang L, Li X, Huang W, Rao X, Lai Y. Pharmacological properties of indirubin and its derivatives. Biomed Pharmacother. 2022;151:113112.

    24. Yoshimatsu Y, Sujino T, Miyamoto K, et al. Aryl hydrocarbon receptor signals in epithelial cells govern the recruitment and location of Helios+ Tregs in the gut. Cell Rep. 2022;39(6):110773.

    25. Yang QY, Ma LL, Zhang C, et al. Exploring the mechanism of indigo naturalis in the treatment of ulcerative colitis based on TLR4/MyD88/NF-?B signaling pathway and gut microbiota. Front Pharmacol. 2021;12:674416.

    26. De Juan A, Segura E. Modulation of immune responses by nutritional ligands of aryl hydrocarbon receptor. Front Immunol. 2021;12:645168.

    27. Kim HA, Suh HR, Kang B, Choe BH; Crohn's and colitis association in DaeguGyeongbuk (CCAiD). Acute pancreatitis associated with indigo naturalis in pediatric severe Crohn's disease. Intest Res. 2019;17(1):144-148.

    28. Schermuly RT, Ghofrani HA, Wilkins MR, Grimminger F. Mechanisms of disease: pulmonary arterial hypertension. Nat Rev Cardiol. 2011;8(8):443-455.

    29. Nishio M, Hirooka K, Doi Y. Pulmonary arterial hypertension associated with the Chinese herb indigo naturalis for ulcerative colitis: it may be reversible. Gastroenterol. 2018;155(2):577-578.

    30. Masaki T, Okazawa M, Asano R, et al. Aryl hydrocarbon receptor is essential for the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021;118(11):e2023899118.

    31. Matsuno Y, Hirano A, Esaki M. Possible association of phlebitis-induced colitis with indigo naturalis. Gastroenterol. 2018;155(2):576-577.

    32. Kondo S, Araki T, Okita Y, et al. Colitis with wall thickening and edematous changes during oral administration of the powdered form of Qing-dai in patients with ulcerative colitis: a report of two cases. Clin J Gastroenterol. 2018;11(4):268-272.

    33. Zhang ZM, Lin XC, Ma L, et al. Ischemic or toxic injury: a challenging diagnosis and treatment of drug-induced stenosis of the sigmoid colon. World J Gastroenterol. 2017;23(21):3934-3944.

    34. Naganuma M, Sugimoto S, Suzuki H, et al. Adverse events in patients with ulcerative colitis treated with indigo naturalis: a Japanese nationwide survey. J Gastroenterol. 2019;54(10):891-896.

    35. Lin YK, Wong WR, Chang YC, et al. The efficacy and safety of topically applied indigo naturalis ointment in patients with plaque-type psoriasis. Dermatology. 2007;214(2):155-161.

    36. Lin YK, Chang SH, Yang CY, See LC, Lee BH, Shih IH. Efficacy and safety of indigo naturalis ointment in treating atopic dermatitis: a randomized clinical trial. J Ethnopharmacol. 2020;250:112477.

    37. Hirata K, Yamada Y, Hamamoto Y, et al. Prospective feasibility study of indigo naturalis ointment for chemotherapy-induced oral mucositis. BMJ Support Palliat Care. 2021;bmjspcare-2021-003199. Published online ahead of print.

    38. Luo S, Tian J, Sun X, et al. Oral realgar-indigo naturalis formula treatment for acute promyelocytic leukemia in children: a randomized, control clinical trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2022;2022:8314176.

    39. Xu F, Carlson SA, Liu Y, Greenlund KJ. Prevalence of inflammatory bowel disease among Medicare fee-for-service beneficiaries - United States, 2001?2018. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;70:698-701.