Forrás:Cash A, Kaufman DL. Oxaloacetate Treatment For Mental And Physical Fatigue In Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS) and Long-COVID fatigue patients: a non-randomized controlled clinical trial. J Transl Med. 2022 Jun 28;20(1):295.
Fordította: Szendi Gábor
A két kórkép tüneteinek gyökere a sejtszintű energiahiány, azaz mitokondriális működészavar
Source: www.Freepik.com
Összefoglaló
Háttér
A krónikus fáradtság szindróma kezelésére nincs jóváhagyott gyógyszeres beavatkozás. Ezeknél a betegeknél a fáradtság évtizedekig is eltarthat. A Long COVID-19 tünetei átterjedhetnek a krónikus fáradtságra, és jelenleg becslések szerint akár 20 millió amerikai is jelentős tüneteket tapasztal a COVID-19 után, amelyek közül a leggyakoribb a fáradtság. Az oxálecetsav táplálékkiegészítő anekdotikus beszámolók szerint enyhíti a fizikai és mentális fáradtságot. Jelen tanulmányban a magasabb dózisú oxálecetsavat mint gyógyászati élelmiszert vizsgáljuk a kóros fáradtság enyhítésére.
Módszerek
Krónikus fáradtság- és Long-COVID-betegeket vontak be egy nyílt, dózis-emeléses, "Proof of Concept" (koncepció igazolása) típusú, nem randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatba, amelyben 500 mg-os oxálecetsav-kapszulákat alkalmaztak. A kontrollt egy korábbi krónikus fáradtsági vizsgálat és egy ezt alátámasztó metaanalízis biztosította.
A vizsgálat kezdetén a krónikus fáradtság-betegeknél a krónikus fáradtság 8,9 éve állt fenn. A Long-COVID-betegeknél legalább 6 hónapja fennálló tünetektől szenvedők reagáltak a közösségi médiában megjelenő hirdetésre. A krónikus fáradtság-betegek hat héten át az egyik csoportban napi kétszeri 500 mg, a második csoportban kétszer 1000 mg, és a harmadik csoportban háromszor 1000 mg oxálecetsav-adagokat kaptak. A Long COVID-betegek két csoportja napi 2 x 500 mg-ot, ill. napi 2 x 1000 mg-ot, szintén hat héten keresztül. Hat hét után a placebocsoportokkal vetették össze az eredményt. .
Eredmények
A 76 krónikus fáradtság-beteg (73,7% nő, medián életkor 47 év) esetében a Fáradtság teszt értéke dózistól függően szignifikánsan csökkent: napi kétszer 500 mg-tól 21,7%-kal, kétszer 1000 mg-tól 27,6%-kal, napi három 1000 mg-os oxálecetsav adag esetén 33,3%-kal. A Long COVID-betegek fáradtsága 6 hét alatt szignifikánsan, akár 46,8%-kal is csökkent.
Következtetések
A krónikus fáradtság- és a Long COVID-betegek esetében 6 hetes kezelés után jelentős csökkenés volt megfigyelhető a fizikai és mentális fáradtságban.
Háttér
A fiziológiai fáradtság a legtöbb ember számára ismerős, elsősorban fizikai megterhelés eredményeként jelentkezik [1]. Okai lehetnek még az alváshiány vagy a hosszan tartó ébrenlét, a cirkadián ritmus zavara vagy a megnövekedett munkaterhelés is [2]. Ezzel szemben a kóros fáradtság vagy kóros kimerültség több, mint egyszerű fáradtság [3], és olyan fizikai és mentális fáradtságra utal, amelyet vírusfertőzés, bakteriális fertőzés, trauma, betegség, túlterhelés, túlzott edzés, epigenetikai vagy genetikai változás okozhat, és amely nem javul ágynyugalom mellett, sőt fizikai vagy mentális aktivitás hatására súlyosbodhat.
A fiziológiai fáradtságot jellemző tünetek pihenéssel megszüntethetők. [4]. Ezzel szemben, bár a kóros fáradtság magában foglalhatja a fiziológiai fáradtságban megfigyelt néhány fiziológiai változást, a kóros fáradtságban számos további anyagcsere változás is bekövetkezik, beleértve az energia-termelés változásait, a gyulladásos reakciót, a mitokondriális működési zavarokat, az AMPK-aktiváció csökkenését (és az ezzel kapcsolatos glükózfelvételt a szövetekbe), valamint az idősebb alanyoknál a D-vitamin szintjének csökkenését [5]. A fiziológiai fáradtsággal ellentétben a kóros fáradtság metabolikus változásait a pihenés nem szünteti meg, és a fáradtság például még akkor is fennállhat, ha a vírust már legyőzték, a bakteriális inváziót már visszaszorították, vagy a sérült szövetet már helyreállították [6].
Konkrét példák erre a krónikus fáradtság szindróma és a "Long Covid" rendellenességek. Számos metabolikus változás köti össze a krónikus fáradtságot és a Long Covid-ot [7], és valóban, a Covid-fertőzés a krónikus fáradtság diagnózisához vezethet [8].
A fiziológiai izomfáradtság könnyen gyógyítható pihenéssel, amely lehetővé teszi, hogy az izmok felvegyék a tápanyagokat, és a normális sejtes folyamatok eltávolítsák a salakanyagokat, például a laktátot. Ezzel szemben a károsodásból eredő kóros fáradtság esetén - legyen az vírusos vagy bakteriális fertőzés, trauma, betegség vagy más sejtes támadás - a sejtes anyagcsere változásai nem mindig állnak vissza a normális állapotba, miután energiát szolgáltattak a szervezet védekezéséhez/helyreállításához [6]. Az anyagcsere normális állapotba való visszaállásának kudarca folyamatos mentális és fizikai fáradtsághoz vezet, amely évekig is eltarthat, még akkor is, ha a szervezetet ért eredeti sérülés már megszűnt.
A krónikus fáradtságban megfigyelt anyagcsere-változások
A szervezetben bekövetkező károsodás számos anyagcsere-mechanizmust aktivál, és ezek a folyamatos anyagcsere-változások tartós fáradtságot okozhatnak, ha nem állítják vissza őket az eredeti, normális anyagcsere-állapotba. Naviaux és munkatársai szerint ezek a változások a "sejtveszély-reakció" következtében kialakuló "Dauer"-állapotra jellemzőek [5]. Az egyik ilyen anyagcsere-változás a glikolízis (cukorfermentáció) fokozódása a sejt citoplazmájában. Ezt az anyagcsere-eltolódást először Otto Warburg írta le az 1930-as években, és "Warburg-effektusnak" nevezték el. Warburg a ráksejtekkel kapcsolatban írta le az anyagcsere-energia átalakulását, és valóban, szinte minden rákos megbetegedésnél megfigyelhető ez az energia-anyagcsere változás. Otto Warburg úgy vélte, hogy ha a sejt egyszer átállt erre a másfajta energia-előállítási módra, már nem tud visszaváltozni normális sejtté. Ez az energia-útvonal változás kóros fáradtsághoz vezethet [9].
A Warburg-effektus nem csak a ráksejtekben jelenik meg, hanem a mieloid és limfoid vonalú adaptív immunsejtekben is megfigyelhető, amelyet a cukorfermentációra való átállás jellemez [10]. A Warburg-effektus jelen van olyan vírusok szaporodásában is, mint a SARS-CoV-2 [11]. A krónikus fáradtság-betegeknél végzett klinikai vizsgálatok igazolják ezt a változást a Warburg-effektus metabolizmusában, amelynek következtében az energiaforrás, az ATP nagy része nem mitokondriális forrásokból származik [12].(Azaz a mitokondriális energiatermelés tizenhatoda valósul csak meg.)
Egy másik, krónikusan fáradt betegeknél megfigyelt metabolikus változás a citoplazmában található NAD+/NADH arány csökkenése [7]. A sejtben található NAD+ szint csökkenése szintén energiahiányra utal. A normális betegekkel ellentétben Sweetman és munkatársai (2020) kiszámították, hogy a krónikus fáradtságban szenvedő betegek monocitáiban és limfocitáiban magasabb a NADH-szint, ami alacsony NAD+-ra utal [15].
A sejtkárosodásra adott válaszként elhúzódó immunválasz alakul ki [16]. Ez egy a gyulladásos folyamat, ami krónikus állapotba való átalakulása folyamatos fáradtsághoz vezethet, és olyan betegségekben figyelhető meg, amelyeknél a fáradtság a közös meghatározó tényező [17-19].
A mitokondriumok olyan sejtszervecskék, amelyek a normális sejtműködés során az energia nagy részét termelik. A fertőzések leküzdésére és a szövetek helyreállítására irányuló megnövekedett energiaigény fokozhatja a reaktív oxigénszármazékok (ROS) termelődését a mitokondriumokban, károsítva a mitokondriális működést. A mitokondriális működési zavar szerepet játszik a krónikus fáradtság-betegek esetében [20].
Egy másik metabolikus változás, amely a sejtstresszre/károsodásra adott válaszként következik be, az AMPK fehérje aktivációjának csökkenése, amiből következik a szövetek glükózfelvételének csökkenése. Ez közvetlenül megfigyelhető a krónikus fáradtság-betegek sejtjeiben [21]. A sejt energiaellátásához rendelkezésre álló glükóz mennyiségének csökkenése közvetlen fáradtságforrás lehet.
Fisicaro és munkatársai megállapítják, hogy a krónikus fáradtság-betegek és a Long COVID-betegek esetében közös neuropatofiziológiai változások figyelhetők meg, amelyek fokozzák a káros reaktív oxigénszármazékok termelődését, valószínűleg a kezdeti fertőzésre adott gazdaszervezeti válasz eredményeként [22].
A krónikus fáradtság-betegeknél megfigyelt hat metabolikus változás eltér a normál fáradtsággal küzdő normál kontrollcsoportnál megfigyelttől.
A fáradtság csökkentésének egyik módja lehet ezeknek a diszfunkcionális metabolikus változásoknak a kezelése és a normális működéshez való visszatérés elősegítése. Kimutatták, hogy az oxálecetsav, ami az emberi energia-anyagcsere egy mellékterméke, növeli az izom állóképességet és csökkenti az izomfáradtságot olyan normális sejtekben, amelyeknél az izom túlterhelése által kiváltott fáradtság alakult ki [23].
Érdekes módon a krónikus fáradtság-betegek és a normál kontrollcsoportok közötti anyagcsere vizsgálatok azt mutatják, hogy az oxálecetsav szintje jelentősen csökken a krónikus fáradtság-betegek plazmájában [24]. Ezt a vizsgálatot kiterjesztették a COVID utáni fáradtsággal küzdő betegekre is, mivel a krónikus fáradtság és a Long COVID között hasonlóságok állnak fent.
Bebizonyosodott, hogy az oxálecetsav módosítja a krónikus fáradtság és a Long COVID betegeknél is megfigyelhető számos anyagcsere-rendellenességet, és hiányzik a krónikus fáradtság-betegek véréből. Az anyagcsere normalizálása orális oxálecetsavval visszafordíthatja a fáradtságot ebben a betegcsoportban.
Módszerek
A betegek több fáradtságot mérő tesztet is kitöltöttek [26, 27, 28]. A fáradtsági kérdőíveket minden csoport esetében 2 és 6 hét múlva megismételték. Minden nemkívánatos eseményt rögzítettek. A fáradtsági kérdőívek pontszámait ezután statisztikai szignifikancia szempontjából elemezték. Mivel ez egy "koncepcióbizonyító" tanulmány volt, az egyes kísérleti csoportok csak körülbelül 23 résztvevőből álltak.
A csoportokkal a vizsgálatokat nem egyidőben végezték, hanem először ellenőrizték a kisebb adagok szedésének biztonságosságát, s csak aztán indították el a magasabb dózisú csoportokat.
Az eredmények összehasonlítását egy korábbi placebo-csoport eredményeivel végezték el, mivel a vizsgálatok szerint a krónikus fáradtság placebóra csekély mértékben reagál. [29].
Kezdetben összesen 76, 18-72 éves, krónikus fáradtságban szenvedő férfit és nőt választottak ki a klinikai vizsgálatba. A vizsgálat további csoportjaként további 43, Long Covidban szenvedő beteget vettek fel. A betegek átlagosan 8,9 éve szenvedtek a krónikus fáradtság-tüneteitől, és a Fáradtság teszten eredményeik 76-92%-a között mozogtak. 6 hetes, 500 mg-os vízmentes enol-oxálecetsav-kezelés után a 23 beteg közül 5-nek (21,7%) a fáradtsági szintjei visszatértek a "normális fáradtsági" szintekre.
Mivel a krónikus fáradtság-betegség átlagos időtartama ebben a csoportban több mint 6 év volt, nagyon ígéretes, hogy a résztvevők több mint 23%-a tért vissza a normális fáradtsági szintre 6 hetes kezelés után. Az 1000 mg-os oxálecetsavat naponta kétszer szedő kezelési csoportban a 29 beteg közül 8-nál (27,6%) szintén normalizálódtak a tünetek. Az adagot napi 3x1000 mg-ra emelve a 24 beteg közül 8-nál (33,3%) a fáradtsági pontszám normaliizálódott. A fáradtság csökkenése arányban állt az alkalmazott dózissal és a kezelés idejével.
A korábbi placebo-adatokkal [29] összehasonlítva a krónikus fáradtságban szenvedő résztvevők 75,0%-a (57/76) tapasztalt a placebo-hatás által várható mértéknél nagyobb javulást a fáradtság terén. A Long Covid-betegek 62,8%-a (27/43) tapasztalt javulást a korábbi placebo-adatokhoz képest.
Nemcsak a fizikai fáradtság javult, hanem a mentális fáradtság is szignifikánsan javult mind a krónikus fáradtság-betegek, mind a poszt-COVID fáradtságban szenvedő betegek esetében.
Mellékhatások
A krónikus fáradtság-betegeknél a vizsgálat során nem figyeltek meg súlyos mellékhatásokat. Az enyhe mellékhatások között szerepelt a dyspepsia és az álmatlanság. A Long Covid-fáradtságban szenvedő betegeknél (4/43 betegnél) is csak enyhe mellékhatások jelentkeztek, úgymint gyomorpanasz, fejfájás és székrekedés.
Megbeszélés
Az eredmények 21,7-33,3%-os, a kiindulási értékhez képest rendkívül szignifikáns javulást dokumentálnak krónikus fáradtság-betegeknél a fáradtság tekintetében 6 héten belül az 500 és 1000 mg oxálecetsav naponta kétszeri és háromszori kiegészítő adagolása esetén. A Covid utáni fáradtságban szenvedő betegeknél a kiindulási értékhez képest akár 46,8%-os javulás volt megfigyelhető. A Long-Covid-betegeknél a magasabb, napi 2x1000 mg-os adag alkalmazása esetén a fáradtság pontszám 47,5%-kal csökkent.
Feltételezzük, hogy a fáradtság javulása a diszfunkcionális anyagcsere-útvonalak normalizálódásának köszönhető.
Megjegyzések (SzG):
Mint a vizsgálat mutatja, a Long Covidos betegek tünetei sokkal jobban javultak, mint a krónikus fáradtságban szenvedőké, de az ő állapotuk javulása is szignifikáns volt.
Az oxálecetsav (Oxaloacetate) egyelőre meglehetősen drága. A vizsgálat eredménye mégsem csak elméleti érdekesség. Egyrészt, ha egy táplálékkiegészítő hasznosnak bizonyul egy elterjedt betegség kezelésében, előbb-utóbbb csökkenni fog az ára, mert egyre többen fogják előállítani és forgalmazni. Ez a tanulmány akár hazai forgalmazók érdeklődését is felkeltheti.
A vizsgálat másik tanulsága, hogy rámutat arra, hogy a tünetek hátterében mitokondriális energiatermelés károsodás áll. Következésképpen minden, ami serkenti a mitokondriális működést, az javíthat a tüneteken. Ilyen pl. a Sodium dichloroacetate (nátrium diklórecetsav), azaz a DCA, amelyről már rákellenes hatása miatt több tanulmányt közöltem. A DCA a mitokondriális működést állítja helyre rákban vagy endometriózisban, azaz, működni kell Long Covidban és krónikus fáradtságban is. Ezenfelül a már régóta forgalmazott NAD+ termékek ugyanígy sikeresen csökkenthetik a tüneteket. A Q10 ugyancsak javítja a mitokondriumok működését, ezen felül a sport és az egészséges táplálkozás, mivel csökkenti a mitokondriumok oxidatív károsodását.
