Tim Rees:
Az agy,a mikrobiom és az antibiotikumok

Forrás:Tim Rees: Your Brain On Antibiotics

Fordította: Szendi Gábor

A mikrobiom - amit közismerten megtépáznak az antibiotikumok - a Covid kapcsán hirtelen élet-halál kérdéssé és a long Covid egyik tényezőjévé vált.

 

 

Source: www.Freepik.com

Az antibiotikumok sok-sok millió embert mentettek meg már a korai haláltól. Miután felfedezték őket, a csodaszerek számos létező kezelést eltemettek a siker lavinája alá. Végre mindenféle formájú és súlyosságú bakteriális betegséget le lehetett győzni, mielőtt egy szerencsétlen ember életét mondjuk egy szerencsétlen karcolás idő előtt kioltotta volna.

A második világháború utáni antibiotikum-korszakban a várható élettartam meghosszabbodott, és a nem fertőző betegségek (1), köztük a szívbetegségek és a rák, mint a világ legnagyobb gyilkosai, felváltották a fertőző betegségeket.

Az utóbbi időben azonban az antibiotikum-használat és a túlzott használat árnyoldalai is megjelentek. Mit tudhatunk meg az agy egészségéről az antibiotikumok által előidézett bélflóra-változásokból? Úgy tűnik, sokat.

"Bizonyos bélbaktériumok elpusztítása viselkedésbeli változásokhoz vezet, mivel a bélflóra szabályozza az agy számára oly fontos neurotranszmitterek szintézisét, szállítását és működését - még akkor is, ha nem ezek az egész történet." (2)

Egy véletlen felfedezés

A tudományban sok előrelépés véletlenszerű (3). A huszadik század leghíresebb skótjának választott Sir Alexander Fleming a Staphylococcus aureus baktérium kutatása során fedezte fel az első antibiotikumot, a penicillint (4). Ha az immunrendszer és más barátságos mikrobák nem tudják megfékezni, a lehetőségre "váró" megbetegítő (un. opportunista) baktériumokat, akkor azok súlyos fertőzést és halált okozhatnak. Az Egyesült Államokban évente még mindig ötvenezer ember hal meg ezektől az elszabadult baktériumoktól (5).

A nagy skót a nyaralásból visszatérve felfedezte, hogy a megállíthatatlanul szaporodó baktériumokat tartalmazó Petri-csészék egyike valami gombával fertőződött meg. Staphylococcusoktól megtisztított területek vették körül a gomba minden egyes kóbor cseppjét. A híresen visszafogott Fleming professzor megjegyezte: "Ez vicces". Később azt mondta (6):

"Amikor 1928. szeptember 28-án hajnalban felébredtem, bizonyára nem terveztem, hogy forradalmasítom az egész orvostudományt azzal, hogy felfedezem a világ első antibiotikumát, vagyis a baktériumölőt. De azt hiszem, pontosan ezt tettem."

Fleming felfedezte a penicillint - nevét a penészgombafajta után kapta, amely szerencsésen megfertőzte a baktériumtelepet -, de további két évtizedre és egy tudós-párosra (Florey és Chain) volt szükség ahhoz, hogy felfedezését a koncepció bizonyításánál alig többől egy működő, világmegváltó gyógyszerré változtassa (7).

Az első antidepresszáns

Az ötvenes éveket az antibiotikumok aranykorának nevezték (8). Sok akkor előállított gyógyszert még ma is felírnak. Egy 1951-es klinikai vizsgálat során a kutatók furcsa mellékhatást tapasztaltak, amikor az izoniazid antibiotikum hatékonyságát tesztelték a tuberkulózis, egy súlyos bakteriális fertőzés ellen (9).

"Az eufória, a pszichostimuláció, a fokozott étvágy és a jobb alvás váratlan mellékhatásai felkeltették az érdeklődést a gyógyszer, mint potenciális antidepresszáns iránt. Az ezt követő klinikai vizsgálatok megerősítették az antidepresszáns hatást, amelyet az izoniazid azon képességének tulajdonítottak, hogy [...] növeli a monoaminok, például a noradrenalin, a szerotonin és a dopamin [neurotranszmitterek] szintjét az agyban".

Bizonyos bélbaktériumok elpusztítása viselkedésbeli változásokhoz vezet, mivel a bélflóra szabályozza az agy számára oly fontos neurotranszmitterek szintézisét, szállítását és működését - még akkor is, ha ez nem az egész történet (10).

A depresszió monoamin-elmélete (11) miatt ez a nézet mára elvesztette a népszerűségét (12): a kutatások az említett neurotranszmitterek (13) szintjét megváltoztató gyógyszerek előállítására összpontosítottak (14), nem pedig arra a mechanizmusra, amellyel eredetileg a bélflóra megváltoztatásával érték el ezt az eredményt. Meglehet, ez egy elszalasztott lehetőség volt arra, hogy a bél-agy kapcsolatot kutassák. Persze könnyű okosnak lenni utólag.

Nos, mit mondanak a kutatások az antibiotikumok agyunkra gyakorolt hatásairól?

Ha a beleinkkel babrálunk, az agyunkkal is kibabrálunk

Az antibiotikumokkal összefüggő enkefalopátia (az agy duzzanata) nevű jelenség delíriumot okoz (15). Ezt "az antibiotikum beadását követő napokon belül kialakuló pszichózis jellemzi", és a gyógyszerek azonnali leállításával kezelik.

Az orvosok antibiotikumokat írtak fel egy hetvenhat éves férfinak egy végbéltályog kezelésére (16). Az agyduzzanat alakult ki, zavarttá vált, rángatózni kezdett, és kómába esett. Az antibiotikumok gyors abbahagyása minden tünetet visszafordított.

A Psychiatry Research című szaklapban megjelent, a bélflóra, az antibiotikumok és a depresszió kockázata közötti kölcsönhatásról szóló 2019-es áttekintő tanulmány megállapította (17):

"A bélflóra zavarai fontos szerepet játszanak a depresszió kialakulásában [ezek a zavarok] növelik a depresszió kockázatát [mert] az antibiotikumok a bél mikrobióta (18) diverzitásának változásával járnak. Az agy-bél tengely kölcsönhatásának működési zavarai egy sor rendellenességhez vezetnek."

John Hopkins pszichiátriai kutatók összefüggést fedeztek fel férfiaknál a Candida élesztőgomba-fertőzések és a skizofrénia vagy bipoláris zavar között (19). Azok a mentális zavarokkal küzdő nők, akiknek a Candida-tesztje pozitív volt, kevésbé jól teljesítettek egy memóriateszten azokhoz képest, akiknek nem volt élesztőgomba-fertőzésük.

Egy közel nyolcvanötezer emberre kiterjedő amerikai országos egészségbiztosítási kárigény-vizsgálat összefüggést fedezett fel a súlyos depressziós zavar és az antibiotikumok felírása között (20). Ez azonban nem tisztázza, hogy az összefüggés milyen irányba mutat; a major depressziós emberek nagyobb valószínűséggel szenvednek fertőzésektől, vagy a fertőzések okozzák a major depressziót?

Egy dán országos vizsgálat hasonló összefüggéseket mutatott ki, miután a gyerekeket antibiotikumot igénylő súlyos fertőzések miatt kezelték (21). Minél több baktériumellenes szert kaptak, annál nagyobb valószínűséggel alakult ki náluk bármilyen mentális rendellenesség.

Ne feledje, hogy az összefüggések nem bizonyítják az ok-okozati összefüggést. Mint mindig, most is e célra tervezett klinikai vizsgálatokra van szükség, csakhogy nem etikus elpusztítani egy ember bélflóráját, hogy lássuk, hogyan változtatja meg az agyműködést. Mi a helyzet az állatkísérletekkel?

Rágcsálókísérletek

A kutatók egerekkel kísérletezve kimutatták, hogy a diszbiózis - az egészségtelen bélflóra - csökkenti az agy fejlődését, és az agy kevésbé képes védekezni a fertőzésekkel és gyulladásokkal szemben (22). A diszbiózist okozó antibiotikumos kezelés után szőrös kis barátaink kognitív zavarokat mutattak, és képtelenek voltak felismerni az újszerű tárgyakat, amelyek a laboratóriumi egerek számára gyakran a nap fénypontját jelentik.

A vemhes egereknek és az újszülötteknek kis dózisú penicillint (23) adva az utódok agyának két részét befolyásolta a normális génaktivitás megváltoztatásával (azaz megváltozott bizonyos fehérjék termelődése, ami módosította az agyfejlődést). Felnőttkorban az egerek stresszesebbek és félénkebbek lettek, és rosszabb memóriával rendelkeztek, mint az antibiotikumot kihagyó társaik.

Egy másik rágcsálókon végzett vizsgálat megerősítette, hogy az antibiotikumok felnőttkorban agyfejlődési zavarokat és kognitív zavarokat okoztak (24). Kutatási eredményüket a kutatók azzal erősítették meg, hogy kimutatták e problémák visszafordíthatóságát probiotikumok adásával és testmozgás elősegítésével. A testmozgás az egészséges bélflóra alulértékelt eszköze (25).

Egy gyors Google-keresés során rengeteg bizonyítékot találunk az antibiotikumokkal összefüggő agyi változásokra, bár nem mindegyik változás feltétlen rossz.

Az antibiotikumok mindig ártanak az agynak?

Emlékezzünk, hogy az első antidepresszív gyógyszer (1951), amely pozitív hatást gyakorolt a korábban levert betegekre, az antibiotikum izoniazid volt. Egy másik antibiotikum, a minociklin egerekben (26) és enyhe vagy közepesen súlyos depresszióban szenvedő emberekben (27) elnyomta a depressziós viselkedést és a kognitív problémákat

A kutatók úgy vélik, hogy a gyógyszer pozitív hatást fejt ki az agyban zajló gyulladás ellen azáltal, hogy az agy immunsejtjeit, az úgynevezett mikroglia sejteket veszi célba (28). A depresszió és más mentális problémák gyulladásos modellje egyre aktuálisabbá válik (29), ahogy az ezt alátámasztó kutatások megjelennek (30). Tanulmányok kimutatták, hogy a bélflóra szabályozza a mikroglia érését és működését, vagyis a bél irányítja az agy immunsejtjeit és részben a gyulladásos védekezést (31).

Mit jelent ez az egész?

Úgy tűnik, hogy az antibiotikumok egyszerre okozhatnak és gyógyíthatnak is agyi betegségeket. Ez ellentmondásos? Egyáltalán nem. Az agy fejlődése és működése szempontjából megerősíti a bélrendszer egészségének fontosságát, mert bármi, ami negatív irányba tolja el a bélflórát, változást jelenthet az agyban.

Az ételmérgezés például szerepet játszik a mentális zavarok kialakulásában (32), különösen az akut időszakban , de a betegség elmúltával is (33). Lehet, hogy a bélflóra még nem épült fel teljesen, és a diszbiózis továbbra is hatással van az agyra?

Fontos gondolnunk a vakbélre is, amelyet bélflóránk fontos szabályozójának tartanak (34). Ez az apró szerv olyan, mint egy USB-meghajtó biztonsági másolata a számítógép összes adatáról, amely képes visszatölteni az adatokat, miután az egy balesetben letörlődött. Egy közel kétmillió emberen végzett svédországi vizsgálat kimutatta, hogy azoknál, akiknek tizennégy éves koruk előtt eltávolították a vakbelüket, megnőtt a depresszió (19%), a bipoláris affektív zavar (27%) és a szorongásos zavar (20%) valószínűsége az ép vakbéllel rendelkezőkhöz képest (35).

Bélflóra, a Covid és a long Covid

A mikrobiom ilyen-olyan okból történő módosulásának kognitív, hangulati és viselkedéses hatásának komoly aktualitást ad a Covid-19.

Egy 2021-es vizsgálat szerint (36), bár a COVID-19 elsősorban légúti betegség, egyre több bizonyíték utal arra, hogy a betegségben a tápcsatorna is érintett. Az eredmények szerint a bél mikrobiom összetétele a COVID-19-es betegeknél jelentősen megváltozott a nem-COVID-19-es egyénekhez képest, függetlenül attól, hogy a betegek kaptak-e gyógyszert vagy sem. Számos, ismert, immunmműködést befolyásoló bélbktérium, mint például a Faecalibacterium prausnitzii, az Eubacterium rectale és a bifidobaktériumok alulreprezentáltak voltak a betegeknél, és a betegség megszűnése után 30 nappal gyűjtött mintákban is alacsony szinten maradtak. A bélmikrobióta összetétele a COVID-19-ben szenvedő betegeknél arra utalt, hogy a bélmikrobiom részt vesz a COVID-19 súlyosságának mértékében, valószínűleg a gazdaszervezet immunválaszainak modulálásán keresztül. Továbbá -írják a szerzők - a bélmikrobióta diszbiózisa a betegség megszűnése után hozzájárulhat a tartós tünetekhez is. Ezt más vizsgálatok is megerősítették (37).

A COVID-19-et követő hosszú távú szövődmények gyakoriak, de a vírus kiürülése után fennmaradó tünetek lehetséges oka továbbra is tisztázatlan. Egy vizsgálatban azt vizsgálták, hogy a bél mikrobiom összetétele összefügg-e a long COVID-19 szindrómával (38), amelyet a SARS-CoV-2 vírus kiürülése után 4 héttel legalább egy tartós tünetként definiálnak. A kutatók Coviddal felvett ill. Covidban nem szenvedő betegeket követtek a kórházi felvételtől 6 hónapon át elemezve a székletük mikrobiomját és azt összevetették a 6 hónap után is fennálló tünetekkel. Hat hónap után a betegek 76%-ánál állt fenn a long Covid. A leggyakoribb tünetek a fáradtság, a rossz memória és a hajhullás voltak. A kórházi felvételkor talált bél mikrobióta összetétel összefüggött a későbbi long Covid megjelenésével.

A long Covid tüneteit nem mutató betegek bélmikrobiom-profilja 6 hónap utánra a kontrollokéhoz hasonlóvá vált, azaz helyreállt. A long Covidban szenvedő betegek bélmikrobiomját a Ruminococcus gnavus és a Bacteroides vulgatus magasabb, a Faecalibacterium prausnitzii alacsonyabb szintje jellemezte. Minél több volt a butirátot -azaz fontos zsírsavakat - termelő baktérium, köztük a Bifidobacterium pseudocatenulatum és a Faecalibacterium prausnitzii, annál enyhébbek voltak a long Covid tünetek a 6. hónap után. A szerzők szerint további tanulmányokban kell megvizsgálni, hogy a mikrobióta módosítása elősegítheti-e az akut COVID-19 szindróma utáni időben történő felépülést.

Egy bélflóra-Covid kapcsolatát elemző összefoglaló szerint a bélmikrobióta létfontosságú az immunmoduláció szempontjából (39). Így a mikrobióta alapú terápiákat, mint például a széklet mikrobióta transzplantáció (FMT), probiotikumok és prebiotikumok, számos emberi betegség, például a cukorbetegség, elhízás, rák, fekélyes vastagbélgyulladás, Crohn-betegség és bizonyos vírusfertőzések klinikai kezelésében alkalmazzák. Elindultak klinikai vizsgálatok, amelyekben a bélflóra összetételének javításával próbálják megelőzni a Covid súlyosbodását.

Mára már közhelynek számít, hogy az elhízott, cukorbeteg, magas vérnyomásban szenvedő, hiányosan táplálkozó (pl. D-vitamin, omega-3 hiány) emberek sokkal fogékonyabbak a Covidra, súlyosabban betegszenek meg és valószínűbben halnak meg. Feltételezhető, hogy ezek az embereknél nemcsak az egészségtelen táplálkozás, hanem a betegségeikre szedett gyógyszerek, ill. gyengébb immunrendszerük miatt elszenvedett fertőzésekre kapott antibiotikumok okozzák a mikrobiom összetételének leromlását, ami viszont fogékonyabbá teszi őket a Coviddal és a long Coviddal szemben.

Zárszó

A kutatókra még sok munka vár.

A bélflóra általános javulása már most is előnyös az agyi rendellenességekben szenvedők számára (40). Egészséges önkéntesek bélflórájának átültetése két súlyos depressziós beteg vastagbelébe javított az állapotukon, legalábbis egy időre (41).

Hasonlóképpen az étrendi probiotikumok és prebiotikumok (a bélflóra tápláléka) hozzáadása is ígéretesnek tűnik az agyi rendellenességek lehetséges kezeléseként (42). De ne feledjük, hogy ezeket a megközelítéseket egészséges étrenddel és életmóddal kell támogatni, különben a javulás mindig csak átmeneti lesz.

Az antibiotikumok a bélflóra változásain keresztül negatívan befolyásolhatják az agyműködést. A bélmikrobák egészséges táplálkozással és életmóddal helyreállhatnak. A jövőben valószínűleg nagyobb gondot kell fordítani mind az embereknek, mind az orvosoknak a mikrobiom karbantartására: ehhez megfelelő táplálkozásra, esetleg pro- és prebiotikumok szedésére is szükség lehet. A long Covid esetén már is lehet egy próbát tenni a tünetek enyhítésére.

 

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre