Az agy mikrobiomja és az agyköd, a demencia és a neurodegeneratív betegségek

Fordította: Szendi Gábor

Az agy mikrobiomjára először a Lyme, a kullancs-enkefalitisz, a Creutzfeldt–Jakob betegség utalt, mára a kiváló kognitív képességek, de a neurodegeneratív betegségek is összefüggést mutatnak vele

 

 

Source: www.Freepik.com

2015-ben Nikki Schultek a fénykorát élte: két kisfiú fiatal anyja volt, és épp lefutott egy félmaratont. Aztán egy rejtélyes betegség támadta meg. A korábban jól kezelhető asztmája egyre súlyosabbá vált A következő hónapokban krónikus fájdalmak, emésztési problémák és szívritmuszavarok jelentkeztek nála(1).. Aztán jött az "utolsó inzultus": a neurodegeneráció jelei, beleértve az agyködöt és a memóriazavarokat (2). "Ez volt a mélypont" - emlékszik vissza. "Elkezdtem terveket készíteni a gyerekeimnek, feljegyeztem, hogy mit szeretnék elmondani nekik, ha tovább rosszabbodik az állapotom."

Schultek különböző diagnózisokat kapott az egyes problémákra, de egyik sem felelt meg teljesen a tünetegyüttesének. Végül az egyik orvos azt javasolta, hogy krónikus fájdalmai és légzési nehézségei mögött egy fel nem fedezett fertőzés állhat.

Pozitív lett a tesztje Borrelia burgdorferi és Chlamydia pneumoniae fertőzésre, és antibiotikum-koktélt írtak fel neki. Ezek szedése után azt tapasztalta, hogy minden tünete - beleértve az agyi ködöt és a memóriazavarokat is - megszűnt (3).

Schultek azóta egy kutatócsoportot alapított, amely a fertőzésnek a kognitív hanyatlásban betöltött általánosabb szerepét vizsgálja. Ezt az elképzelést egykoron még abszurdnak tartották volna, de az agy mikrobiális közössége iránti érdeklődés rohamosan növekszik. Kiderült, hogy szürkeállományunkban hemzsegnek a baktériumok, vírusok és gombák, és ennek a frissen felfedezett mikrobiomnak a jobb megértése hatalmas lehetőségeket rejt pl. a neurodegeneratív betegségek megelőzésében. Még a hanyatlás tüneteit is visszafordíthatná, ha a dolgok rosszul mennek, ahogy Schultek megállapította. És ami a legizgalmasabb, hogy néhány potenciális kezelés már bizonyított, mint például az antibiotikumok és az általánosan használt vakcinák.

Az agy mikrobiomja iránti növekvő érdeklődés a bennünk és rajtunk élő különböző mikrobiális közösségek évtizedes kutatására épül (4). "Az elmúlt 20 év során az emberi testet valamiféle steril egységnek tekintett elképzeléséből átváltottunk arra a felismerésre, hogy a mikrobák mindenütt jelen vannak" - mondja Richard Lathe, az Edinburgh-i Egyetem munkatársa. Kezdetben a tanulmányok kimutatták a bélrendszer ökoszisztémájának fontosságát a hosszú távú egészség szempontjából (5). Mostanra világossá vált, hogy testünk mikrobiális lakói számos más szervünk működését is befolyásolhatják - és nem mindig a legjobb irányba. Egyesek felelősek lehetnek az emberek artériáit borító plakkokért (6), amelyek szívbetegséghez vezetnek. Újabb bizonyítékok szerint a baktériumközösségek még a daganatok növekedésében is szerepet játszanak (7).

Mikrobák az agyban

Egészen a közelmúltig azonban az agyi mikrobiom létezése erőltetettnek tűnt. Központi idegrendszerünket egy vér-agy gátnak nevezett membrán védi, amely elvileg kiszűri a potenciális kórokozókat, mielőtt azok károsíthatnák az idegsejteket. Ráadásul az agynak saját immunrendszere van, amelynek mikroglia nevű gyalogos katonái foglalkoznak a betolakodókkal. Bár ismert volt, hogy egyes vírusok és baktériumok behatolnak ebbe az erődbe, és súlyos betegségek, például agyvelőgyulladást okoznak, a beszivárgást ritka esetnek gondolták (8). Elképzelhetetlennek tűnt, hogy az agy különféle mikrobák egész populációjának adhat otthont.

Néhány évvel ezelőtt, amikor Christopher Link egyik végzős hallgatója a Colorado Boulder Egyetemen megemlítette ezt a lehetőséget, Link megdöbbent. "Megállítottam és leszidtam" - mondja. Ezt követően azonban úgy döntött, hogy átnézi a szakirodalmat, és felfedezte, hogy a bizonyítékok bázisa már sokkal nagyobb, mint ahogyan azt ő elképzelte - bár a legtöbb tanulmány inkább a demenciára összpontosított, semmint az agyi mikrobiomra általánosságban (9).

Már az 1990-es évek elején Ruth Itzhaki, aki akkoriban a Manchesteri Egyetemen (Egyesült Királyság) dolgozott, szekvenálta az Alzheimer-kórban szenvedő emberek halál utáni agymintáinak génjeit. Ő és kollégái azt találták, hogy a szövetek gyakran tele voltak a HSV1 herpes simplex vírussal - azzal a mikrobával, amely az ajakherpeszt okozza (10). Úgy tűnt, hogy ez nem elszigetelt eset, és további kutatások kimutatták, hogy a Porphyromonas gingivalis, a fogínybetegség hátterében álló baktérium hasonlóan gyakori volt a demenciában elhunyt emberek agyában (11).

A kétségek 2010-ben kezdtek eloszlani, amikor a néhai Robert Moir és kollégái a Harvard Medical School-nál közelebbről megvizsgálták az Alzheimer-kórra jellemző béta-amiloid plakkokat. Ezek a ragacsos fehérjekötegek mérgezőek az idegsejtekre, és sokáig a betegség elsődleges okozójának tekintették őket. A csapat kutatásai során azonban kiderült, hogy meglepő funkciójuk van (12). "Szerepük a kórokozók csapdába ejtése és elpusztítása" - mondja Lathe. "Megvédik az agyat". Az a felfedezés pedig, hogy a béta-amiloid minden kétéltűnél, hüllőnél, madárnál és emlősnél megtalálható (13), arra utal, hogy a behatoló kórokozók az evolúció nagy részében jelentős veszélyt jelentettek az agy egészségére. Mi több, ez egy olyan egyértelmű mechanizmusra utal, amelyen keresztül a mikrobák befolyásolhatják a demencia kialakulását. "Ez fordulópont volt" - mondja Lathe.

Az egyre több bizonyíték arra enged következtetni, hogy a demencia az agyban lévő mikrobák megnövekedett terhelése miatt alakulhat ki, ahogy öregszünk (14). Fiatalabb éveinkben immunrendszerünk elég erős ahhoz, hogy megakadályozza az ilyen organizmusok idegszövetünkbe hatolását. Ahogy azonban öregszünk, védekezőképességünk gyengül, és lehetővé teszi, hogy bizonyos mikrobák áttörjék ezt a védelmet.

A béta-amiloid lerakódások az agy folyamatos küzdelmének a nyomai lehetnek, ahogy igyekezett kordában tartani ezeket az organizmusokat. Ha azonban a mérgező plakkok egyszer már kialakultak, járulékos károkat okozhatnak a környező szövetekben, ami folyamatos kognitív hanyatláshoz vezethet - bár ez még vita tárgya. "Mindenképpen érdekel az az elképzelés, hogy talán még a betegség előtt is folyamatos kihívást jelentenek az agyba bejutó mikrobák" - mondja Link.

Még mindig nem tudjuk, miként kerülnek ezek a mikrobák az agyba, de Lathe megjegyzi, hogy ennek többféle módja is lehet. A kórokozók például trójai falóként használhatják saját immunsejtjeinket. "Megfertőzhetik a makrofágokat, amelyek közvetlenül bejutnak az agyba " - mondja Lathe. Mások olyan enzimekkel rendelkezhetnek, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy átpréseljék magukat a vér-agy gát apró résein. Vagy az orrból és a szájból eredő idegeken keresztül juthatnak be, amelyek az agyunkba vezető kevés közvetlen bejárat közé tartoznak. Azt sem tudjuk, hogy agyunk néhány lakója hasznos-e. Hiszen bizonyos bélben lévő mikrobák segítik az emésztést, így lehetséges, hogy mások az agyban segítik a gondolkodást és az érvelést. Link és Lathe egyaránt nyitottan áll ehhez a kérdéshez. "Nem nyilvánvaló, de nem is lehetetlen" - mondja Link.

A baktériumok szerepet játszanak a demenciában?

A teljesebb kép megismerése érdekében Lathe nemrégiben megpróbálta felmérni demenciában szenvedő és nem szenvedő embereknél az agyi mikrobiomot (15). Az Edinburgh-i Egyetem munkatársaival együttműködve az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban működő agybankokban őrzött 79 agyszövetmintából származó genetikai anyagot vizsgált meg. Az elemzés az élőlények figyelemre méltó sokféleségét tárta fel, mintánként akár 100 000 fajjal. A közösségben vírusok, baktériumok és gombák is voltak. Érdekes módon ez a mikrobiom a bélben található baktériumok egy részhalmaza volt - az ott található fajok mintegy 20 százalékát képviselte.

Ez felveti a kérdést, hogy az agyunkban lévő mikrobák egy része vajon a bélből származik-e. Egy nemrégiben egereken végzett vizsgálat megállapította, hogy egyes kórokozók, például a Candida albicans gomba, képesek átjutni a bélnyálkahártyán, a vérrel együtt utazni, és áttörni az agy védőhártyáját (16). Ezeket a vándorló gombákat azonban többnyire olyan egerekben találták meg, amelyeknek a bélmikrobiomja elszegényedett volt. "A bélben lévő baktériumok [általában] versenyeznek a gombákkal, és megakadályozzák, hogy azok átjussanak a szervezet többi részébe" - mondja Aimée Parker, a Norwich-i Quadram Intézet munkatársa, a tanulmány vezetője.

"Tehát egészséges embereknél nem igazán tapasztalható gombavándorlás". Mindazonáltal Lathe csapata azt találta, hogy a Candida a különféle - ismeretlen eredetű - organizmusok között volt, amelyek gyakrabban fordultak elő a demenciában szenvedő emberekben, mint a demenciában nem szenvedőkben. "Azt látjuk, hogy a jól ismert emberi kórokozók, például a Staphylococcus, Streptococcus baktériumok, valamint a Cryptococcus és a Candida gombák mind felülreprezentáltak az Alzheimer-kóros agyban" - mondja Lathe.

Más kutatások azt sugallják, hogy az agyi mikrobiom általános összetétele sokkal fontosabb, mint bizonyos kórokozók jelenléte kevésbé fontos a demencia kialakulásában (17). Jeffrey Lapides és kollégái a pennsylvaniai Drexel University College of Medicine munkatársai nemrégiben 32 személy agyszövetét vizsgálták meg haláluk után, akiknek a fele Alzheimer-kórban szenvedett. Lathe csapatához hasonlóan ők is sokféle organizmust találtak. De azt is megtudták, hogy a mikrobák bizonyos kombinációi a betegség különböző stádiumaihoz kapcsolódtak. A Comamonas néven ismert baktériumcsoport például lényegesen gyakoribb volt a demencia nélküli emberekben, míg az Alzheimer-kór későbbi stádiumaiban a Methylobacterium és a Cutibacterium acnes (amely a tinédzserkori aknékat idézi elő) dominált az eloszlásban. E változások okairól csak találgatni lehet, de Lapides szerint a különböző fajok közötti kölcsönhatások további terhelést jelenthetnek az agynak. "Versengésük kémiai következményei mérgezőek lehetnek" - mondja.

Természetesen vannak más hipotézisek is, amelyek az Alzheimer-kórt próbálják megmagyarázni (18). Azonban az elképzelés, hogy az agy mikrobiomja szerepet játszik, nem kell, hogy ellentétes legyen ezekkel. "Gyanítom, hogy különböző emberekben eltérő dolgok váltják ki az Alzheimer-kórt" - mondja Link. Rámutat, hogy még az sem határozza meg a betegség kialakulását, ha valaki rendelkezik a betegséggel összefüggésbe hozható génnel, például az APOE4-gyel:

De, mégha a szabályozatlan agyi mikrobiom csak a demencia egyes eseteinek hátterében állna is, akkor is szerepet játszhat más neurológiai állapotokban. Az egyik erre utaló eredmény az, hogy a Parkinson-kórral összefüggésbe hozott alfa-szinuklein fehérjék antimikrobiális tulajdonságokkal is rendelkeznek (19). "Ha kiiktatjuk őket az egerekben, az egerek érzékenyebbek lesznek az agyi fertőzésekre" - mondja Link. A béta-amiloidhoz hasonlóan az alfa-szinuklein rövid távon fokozhatja a túlélést, de - egyelőre ismeretlen okokból - a folyamat egyes embereknél végül Parkinson betegséghez vezet.

Bár még sok a kérdés, az a felfedezés, hogy a mikrobák szerepet játszanak a neurodegeneratív betegségekben, máris új kezelési lehetőségeket vet fel (20). Az egyik kézenfekvő megközelítés az, hogy megvédjük a szervezetet az Alzheimer-kórral összefüggésbe hozott kórokozóktól. A tajvani Taipei Nemzeti Védelmi Orvosi Központ kutatói például olyan embereket követtek nyomon, akik vírusellenes gyógyszert kaptak herpesz szimplex vírusfertőzés kezelésére. Az eredmény az volt, hogy a következő 10 évben drámaian csökkent körükben a demencia kialakulásának kockázata (21).

Más beavatkozások is megerősíthetik az agy védelmét a betolakodók egész sorával szemben (22). Például a BCG-oltás - amelyet leggyakrabban tuberkulózis elleni vakcinaként használnak - úgy tűnik, hogy felpörgeti az immunrendszert, és akár egy évig is csökkenti a tuberkulózison kívül számos más fertőzés kockázatát (23). Elég figyelemre méltó, és feltehetően ennek eredményeként egyes tanulmányok szerint az oltás akár 45 százalékkal is csökkentheti a demencia előfordulását (24). Izgalmas módon számos más vakcina, köztük az influenza elleni oltás (25) és a Zostavax övsömör elleni injekció (26) is hasonló védelmet nyújt.

Ha a demencia a problémás agyi mikrobiom következménye, akkor akár teljesen vissza is fordítható lehet - ami a jelenlegi kezelésekkel elképzelhetetlen. Schultek gyors hanyatlásából való felépülése arra inspirálta, hogy hasonló esettanulmányok után kutasson (27). Az általa alapított Alzheimer's Pathobiome Initiative (AlzPI) kutatócsoport többi tagjával együttműködve 86 olyan emberről szóló beszámolót talált, akiknél demenciát diagnosztizáltak, majd később antimikrobiális kezelésekkel javulást értek el (28). A felelős kórokozók között számos olyan volt, amelyek túlreprezentáltak az Alzheimer-kóros emberek agyi mikrobiomjában, köztük a Cryptococcus gombák. Sokatmondó, hogy talált egy maroknyi olyan esetet is, amelyben a B. burgdorferi (a Lyme kór okozója) szerepelt. "Elég hátborzongató volt" - mondja Schultek. "Ezek az esetleírások a világ minden tájáról érkeztek klinikusoktól, de a következtetések szinte minden alkalommal ugyanazok voltak: a fertőzöttség vizsgálatának a differenciáldiagnózis részét kell képeznie".

A kognitív hanyatlás visszafordítása

Schultek gyanítja, hogy ezek az esettanulmányok csak egy vékony szeletét jelentik azoknak az embereknek, akik ilyen módon gyógyultak meg a kognitív hanyatlásból. "A betegeket kezelő klinikusok többsége nem publikálja az eredményeket" - mondja. Ő is úgy véli, hogy az agyban lévő ártalmas mikrobák lehetnek sok embernél a neurokognitív problémák okozói. Sajnos az agy mikrobiomjának invazív műtét nélküli szűrése továbbra is kihívást jelent. De a gerincvelői folyadék olyan nyomokat szolgáltat az agyban lakókról, amelyek felhasználhatók a diagnózis felállításához. "Az én személyes hipotézisem az, hogy ha mindenkit átvizsgálnánk, a demenciaesetek jelentős részében folyamatos, aktív fertőzésre utaló bizonyítékokat találnánk" - mondja Schultek.

Az agy mikrobiomja iránt egyre nagyobb az érdeklődés. Idén júliusban az AlzPI egynapos szimpóziumot tartott a témában (29), és az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága (Infectious Diseases Society of America) mostantól finanszírozást nyújt Alzheimer-kutatásokra (30). Érthető módon a demenciával való kapcsolat még mindig a kutatási erőfeszítések élén áll, de tágabb értelemben még mindig nagyon sok felfedezésre váró dolog van az agyi mikrobiomról. Ebbe még az agyunk néhány lakójának kiléte is beletartozik. "Néha olyan RNS-szekvenciákat találunk, amelyek nincsenek jelen egyetlen genom-adatbázisban sem" - mondja Link. Ezt a titkos közösséget "sötét mikrobiomnak" nevezi. "Valószínűleg rengeteg vírus és egyéb organizmus létezik még, amiről semmit sem tudunk".

 

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre