Forrás:Andy Extance: The paradox of how antidepressants are tested. BBC, 2022
Fordította: Czárán Judit
Pont azokon nem tesztelik, akiknél a szedés a legkockázatosabb. Felírni viszont nekik is felírják.
A mentális egészség soha nem volt még annyira központi kérdés, mint manapság, ám az antidepresszánsokat általában pont azok nem szedhetik, akiknél a legnagyobb a baj. Úgyhogy a szabályozásért felelős hatóságok és egyes kutatók azt fontolgatják, hogy meg kellene változtatni az említett gyógyszerek tesztelésének a módját.
Jelenleg ugyanis az antidepresszánsok klinikai vizsgálataiban nem vehetnek részt öngyilkosságra hajlamos egyének. Ami egyfelől érthető, hiszen az orvosok és a kutatók nem akarják a legsebezhetőbb populációt kitenni az új gyógyszerek jelentette kockázatoknak.
Ugyanakkor meglehetősen furcsa kizárási kritériumnak tűnik ez egy olyan gyógyszercsoport esetében, amelyet éppen azok kezelésére fejlesztenek ki, akik a leginkább hajlamosak önkezükkel véget vetni az életüknek.
Becslések szerint a befejezett öngyilkosságot elkövetők durván 50-66%-a valamilyen hangulati zavarban szenved (1) (bár az is igaz, hogy a depresszióval kezelteknek csak a 2-4%-a lesz öngyilkos) (2). Vajon milyen problémákat okoz, ha éppen ezeket az embereket zárjuk ki a gyógyszerek teszteléséből?
Tudományos újságíróként megpróbáltam utánajárni, miért nem vehetnek részt szuicid hajlamú egyének ezekben a vizsgálatokban. És hogy nem veszélyezteti-e a fenti gyakorlat azokat a betegeket, akiknek később egy ilyen szelektív eljárással jóváhagyott gyógyszert ír fel az orvos?
Nos, a válasz korántsem egyértelmű. Léteznek egészségügyi hatóságok (3), amelyek tisztában vannak vele, hogy ez a dolog torzíthatja az említett szerek hatékonyságával, illetve kockázataival kapcsolatos eredményeket (4). Egyes tanulmányok szerint (5) az is megtörténhet, hogy a vizsgálatokat végzők alábecsülik a kockázatokat (6) valamilyen érdekütközés, vagy elfogult adatrögzítés következtében (7).
A kutatók most azt vizsgálják, vajon helyes-e a betegeknek ezt a csoportját kizárni a tesztelésekből, illetve hogy nem lenne-e megoldható, hogy őket is bevonják a vizsgálatokba anélkül, hogy vállalhatatlan kockázatnak tennék ki őket.
Az intuíciónk azt mondja, hogy az antidepresszánsoknak éppen hogy védeniük kellene a szuicid gondolatokkal szemben. Ám ezzel kapcsolatban már 1990-ben merültek fel kételyek (lásd. Szendi G: Depresszióipar). Akkor számoltak be ugyanis először arról, hogy leggyakrabban felírt antidepresszáns gyógyszercsoport (8), az ún. szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (angol rövidítés SSRI-k) egyes embereknél növelte az öngyilkossági hajlamot.
Az egészségügyi hatóságok ma már figyelmeztetnek arra, hogy különösen 25 évnél fiatalabb személyek esetében ezek a gyógyszerek fokozhatják az önpusztításra való hajlamot, illetve az öngyilkossági késztetéseket (9).
Hogy a dolog még bonyolultabb legyen, egy 2014-es publikáció (10) már arról számol be, hogy a figyelmeztetések hatására csökkent az antidepresszánsok használata, ezzel párhuzamosan azonban nőtt az öngyilkosságok száma. Más kutatók, köztük az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalának (FDA) munkatársai, ezt vitatják (11).
A tudósok érthető módon el akarják kerülni az olyan helyzeteket, amelyek a legkiszolgáltatottabb emberek kockázatát növelik.
A klinikai vizsgálatokat végző kutatóknak ezért olyan módszerekre volt szükségük, amelyekkel fel tudják mérni az érintettek öngyilkossági kockázatát a gyógyszerek szedése előtt és után. Ennek érdekében számos kérdőívet dolgoztak ki, amelyek mind kicsit más skálán rangsorolják az adott személy kockázatát.
Az amerikai FDA és az európai Medicines Agency által szabályozott vizsgálatok esetében is hasonló a helyzet (12).
A gyakorlatban ez azt jelenti, hogy az agyra ható gyógyszerek vizsgálatánál különböző, az öngyilkossági kockázatot mérő skálán mérik fel a résztvevőket. Bár még csak elszórtan, de léteznek már olyan antidepresszáns vizsgálatok is, amelyek használják a módszert, és nem zárnak ki automatikusan minden szuicid hajlamú egyént.
De mivel a legtöbb vizsgálatnál mindenkit kizárnak, akinél fennáll az öngyilkosság kockázata, kérdés, hogy a módszer tényleg megvédi-e a vizsgálatban résztvevőket?
"Az öngyilkosságok száma a vizsgálatokban csökkent" - mondja Arif Khan, a washingtoni Bellevue-ben található Northwest Clinical Research Center orvosigazgatója. De szerinte, ha az öngyilkossági hajlamúakat eleve kiszűrik, akkor nem meglepő, hogy a klinikai vizsgálatok során kevesebben lesznek öngyilkosok.
2018-ban Khan és kollégái egy vizsgálatban azt találták, hogy a 100 000 főre vetített öngyilkossági esetek száma a korábbi évekbeli 644-ről mindössze 26-ra csökkent a 2000 utáni vizsgálatokban (13). Az öngyilkossági kísérletek száma is jelentősen csökkent, még azok közt is, akik antidepresszánsok helyett placebot kaptak. Khan és kollégái úgy vélik, hogy ezt az öngyilkossági hajlamúakat kiszűrő kérdőíveknek lehet köszöni.
"Ezek az eredmények valószínűleg a szűrési módszerek hatékonyságáról tanúskodnak, vagyis arról, hogy a segítségükkel valóban ki lehet szűrni az öngyilkosságra hajlamos betegeket" - írják.
Ezzel együtt nem mindenki gondolja úgy, hogy a vizsgálatok egyre biztonságosabbak.
Azok az állítások, amelyek szerint a vizsgálatok alatt elkövetett öngyilkosságok száma csökken, "teljesen megbízhatatlanok" - mondja Michael Hengartner, a Zürichi Alkalmazott Tudományok Egyetemének vezető oktatója és kutatója. Az egyik ok az, hogy bár öngyilkosságok és az öngyilkossági kísérletek még mindig történnek, a gyógyszerkísérleteket végző cégek nem regisztrálják ezeket megfelelően - állítja.
Az érvelését egy 2014-es tanulmányra alapozza, amely tudományos folyóiratokban megjelent eredményeket vet össze egy online adatbázis részletes adataival (14). Az adatbázisban szereplő öngyilkossági esetek több mint feléről a cikkek nem számoltak be. Hengartner szerint az is előfordult, hogy öngyilkossági kísérleteket "érzelmi labilitásként" vagy "súlyosbodó depresszióként" regisztráltak (15).
Hengartner megerősíti továbbá azt a korábbi feltételezést, hogy az antidepresszánsok növelik az öngyilkossági kockázatot. 2021-ben ő és a kollégái egy áttekintő tanulmányt tettek közzé, amelyben nem az SSRI-kkel és más antidepresszánsokkal kapcsolatos klinikai vizsgálatok eredményeiről beszámoló tudományos cikkeket, hanem 27 megfigyeléses vizsgálat adatait elemzik (16). Ez azért jobb, mert az öngyilkosság viszonylag ritka - így ahhoz, hogy megbízhatóan megbecsülhető legyen a kockázatban bekövetkező változás, nagyon sok embert kell nyomon követni - mondja Hengartner. Ő a kutatócsoportjával 1,45 millió ember adatait tekintette át, és ennek során kapcsolatot talált az SSRI-k és más, "új generációs" antidepresszánsok szedése és fiatalok és felnőttek megnövekedett öngyilkossági kockázata közt azokhoz képest, akik nem szedtek ilyen gyógyszereket. És mikor megnézték, hogy a vizsgálatokat és a szerzőket nem a gyógyszeripar finanszírozta-e, Hengartner és csapata pénzügyi érdekkonfliktusokra, illetve a pozitív eredmények közzétételével kapcsolatos részrehajlásra utaló jelekre bukkant. "Mi egyáltalán nem találtunk bizonyítékot arra, hogy az öngyilkossági kockázat csökkent volna" - hangsúlyozza Hengartner. Azaz, ha a már az öngyilkoshajlamúaktól megtisztított betegcsoportban mégis előfordulnak öngyilkosságok, ill. öngyilkossági kísérletek, akkor az arra utal, hogy maga az antidepresszáns idézi elő az öngyilkossági késztetéseket.
És még ha az előzetes átvilágítás meg is védi a tesztek résztvevőit, egy sor más probléma megoldatlan marad. Az öngyilkossági kockázatnak kitett emberek kizárása az antidepresszáns-vizsgálatokból ironikus módon azt jelenti, hogy a reális életben a veszélyeztetett személyek körében az öngyilkosságok számának esetleges megnövekedése észrevétlenül marad. És ez még súlyosabb következményekkel járhat akkor, ha a hatóságok végül engedélyezik a gyógyszer széles körben történő használatát.
"Egy sor vizsgálatból tudjuk, hogy az antidepresszánsok tesztelésében résztvevők aligha tükrözik a ténylegesen antidepresszánsokat szedő populációt, hiszen ezeknek a vizsgálatoknak nagyon szigorú beválogatási kritériumai vannak" - mondja Hengartner. Hiszen a legtöbb antidepresszáns vizsgálatból azok is ki vannak zárva, akik más gyógyszereket is szednek, vagy például kábítószer vagy alkohol problémákkal is küzdenek.
Ez további gyenge pontja a teszteléseknek. Hiszen ha emberek azért nem vehetnek részt az említett gyógyszerek tesztelésében, mert van más betegségük is, mert kábítószerfüggők vagy szuicid hajlamúak, akkor a vizsgálatok pont nem arról a populációról fognak szólni, amely vélhetőleg szedi ezeket a gyógyszereket. "Ezért az antidepresszánsokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményét nem lehet az emberek szélesebb körére kiterjeszteni" - mondja Hengartner.
"Azáltal, hogy a populáció egy részét kizárják a kutatásokból, egész embercsoportok nem részesülhetnek a kutatási eredmények potenciális hasznából, aminek az egészségük láthatja kárát" - mondja AnaIltis, az amerikai Winston-Salem-i Wake Forest University Bioetikai, Egészségügyi és Társadalmi Központjának igazgatója. 2020 februárjában Iltis és kollégái 64 klinikai vizsgálatot tekintettek át az 1991-2013-as évekből (17), de csak egyetlen egynek volt egy olyan résztvevője, aki az öngyilkosság szempontjából veszélyeztetettnek volt tekinthető. "Ha úgy védünk meg embereket egy kutatás kockázataitól, hogy kizárjuk őket a kutatásból, az egy problémát talán megold, de teremt helyette több másikat" - mondja Iltis, aki úgy véli, hogy a kutatóknak olyan módszereket kell keresniük, amelyekkel minél több emberen tudnak segíteni.
Az amerikai egészségügyi hatóságok mutatnak hajlandóságot, hogy foglalkozzanak a problémával. Az FDA 2018-as irányelveiben van egy olyan kitétel, hogy "nem szabad szisztematikusan kizárni az antidepresszáns kutatásokból azokat az embereket, akiknek szuicid gondolataik vannak" (18). "Az ügynökség azon fáradozik, hogy a populáció korábban alulreprezentált tagjai is nagyobb számban képviseltethessék magukat azokban a klinikai vizsgálatokban, amelyekben új gyógyászati termékeket tesztelnek, egyidejűleg azonban a vizsgálatok részvevőinek a biztonságát is garantálni kell" - mondta az FDA szóvivője.
Az egészségügyi hatóságok világszerte hasonlóan gondolkodnak. Az egyesült királyságbeli Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA)szóvivője is úgy véli, hogy nincs szükség bizonyos emberek szisztematikus kizárására a tesztelésekből. "A részvétel és a kizárás kritériumairól minden egyes vizsgálat esetében az előnyök és a kockázatok konkrét mérlegelése alapján döntünk" - mondja. "Fontos, hogy minden klinikai fejlesztési program reprezentatív legyen arra a populációra nézve, amelynek számára a terméket kifejlesztik."
Hogy öngyilkosság szempontjából veszélyeztetett személyeket is be lehessen vonni a klinikai vizsgálatokba, Iltis és kollégái új stratégiát javasoltak a tesztelések megtervezéséhez. "Ehhez legalább három fontos feltételnek teljesülnie kell" - magyarázza. "Az első az, hogy legyenek írott protokollok, hogy miként lehet öngyilkossági hajlammal bíró betegek számára is megfelelő védelmi intézkedéseket beépíteni a vizsgálatokba."
Ehhez hozzátartozik a résztvevők folyamatos megfigyelése, annak meghatározása, hogy mikor kell esetleg kórházba vinni őket, illetve a gondozókkal és a családtagokkal való rendszeres kommunikáció. Ez azt is magában foglalja, hogy a résztvevőknek elmondják, hol vannak a titoktartás határai az öngyilkossággal kapcsolatban, illetve tervet kell készíteni arra az esetre, ha valaki a vizsgálat során öngyilkossági szándékról vagy öngyilkossági kísérletről számol be. Végül tartalmaznia kell a protokollnak egy független biztonsági megfigyelőrendszert, valamint a kritériumokat, amelyek alapján bizonyos résztvevőket ki kell vonni a vizsgálatból, illetve meg kell határozni, hogy mikor kell biztonsági aggályok miatt leállítani egy vizsgálatot.
"A második fontos elem, hogy találni kell olyan kutatókat, akik hajlandók szuicid hajlamú személyeket bevonni a vizsgálatokba, sőt, proaktívan dolgoznak azért, hogy ezt megtehessék"- folytatja Iltis. "A harmadik kritikus elem az, hogy legyenek olyan tesztalanyok, akik hajlandóak és képesek önkéntes, tájékozott beleegyezést adni a vizsgálatokban való részvételükhöz" -mondja.
Iltis és kollégái szerint ezeknek az intézkedéseknek az a céljuk, hogy segítsenek a klinikai vizsgálatokat végző kutatóknak a résztvevőkkel szembeni jogi felelősségüket, illetve a résztvevők kockázatait érintő akadályok leküzdésében (19). Problémát jelent azonban, hogy mindez költségekkel járna, és jelenleg nincs megfelelő pénzügyi ösztönzés arra, hogy a kutatók elfogadják ezeket az intézkedéseket.
Ezért aztán Iltis nem hallott még olyan kutatócsoportról, amely magáévá tette volna az ő megközelítésüket."Az orvosi és orvosbiológiai kutatásokban a változásokhoz hosszú idő kell" - mondja. "Úgyhogy nem is várok érdemi változást addig, amíg nem lesz olyan ösztönzési rendszer, amely segíti ezeket a változásokat."
Khan például továbbra is a teljes kizárás mellett van. Mert mint mondja, az orvostársadalom, a gyógyszeripar és a hatóságok nem akarják kitenni az öngyilkosságra hajlamos embereket a klinikai vizsgálatokkal járó kockázatoknak. "Mit gondolnak, mi lenne a sorsa annak a cégnek, amelynél egy termékük klinikai tesztelése során valaki öngyilkosságot követ el?" - kérdezi.
Ezenkívül ha egy gyógyszer nem a szuicid hajlamok kezelésére szolgál, akkor egy beteg öngyilkossági kockázata nem releváns a vizsgálat szempontjából, érvel Khan. "Semmilyen szabályozó hatóság/ügynökség nem mondja ki, hogy a gyógyszergyártó cégeknek szuicid hajlamú betegeket is be kell vonniuk a klinikai vizsgálatokba" - mondja. De vajon miért nem? És vajon nem lehetne ezen változtatni? Ez rendben is lenne, de akkor nem volna szabad a reális életben öngyilkossági hajlamot mutató embereknek antidepresszánsokat felírni. Mégis ez történik.
Hugh Davies rámutat, hogy a humán tesztelések legfontosabb szabályai a Helsinki Nyilatkozatban (20) vannak lefektetve. Ez áll benne: "Bár az orvosi kutatások elsődleges célja új ismeretek szerzése, ez soha nem írhatja felül az vizsgálatok résztvevőinek jogait és érdekeit." Vagyis a vizsgálatoknál kerülni kell, hogy azok résztvevőit megnövekedett kockázatnak tegyük ki, mondja Khan.
Csakhogy az orvosetikai kutatásokkal foglalkozó szakemberek is vitatkoznak arról, hogy ez mindig így van-e (21), mondja Davies. Az öngyilkossági rátát potenciálisan megnövelő gyógyszerek olyan eset lehet, ahol a társadalom érdekeit is figyelembe kell venni, különösen ha az Iltis-csoport által javasoltakhoz hasonló intézkedésekkel csökkenteni lehet az egyes ember kockázatát.
Ezért Khan állításain felbuzdulva megkérdeztem az oxfordi székhelyű Davies kutatás-etikai bizottság 16 tagját, hogy hogyan mérlegelik ezeket a szempontokat, amikor arról döntenek, hogy engedélyeznek-e egy vizsgálatot. Feltettem nekik pár kérdést azzal kapcsolatban, hogy vajon engednék-e, hogy öngyilkosságra hajlamos személyek is részt vegyenek klinikai vizsgálatokban. Azt is megkérdeztem, hogy támogatják-e az Iltis és kollégái által javasolt stratégiákat.
A nyolc ember közül, aki válaszolt, a legtöbben egyetértettek azzal, hogy az egyes emberek konkrét öngyilkossági kockázatának felméréséhez szükség lenne olyan kérdőíves vizsgálatra, mint a C-SSRS kérdőív. De az sem mindegy, mondták, hogy a gyógyszerfejlesztés folyamatának mely szakaszában történik a vizsgálat, és hogy mekkora az öngyilkossági kockázat.
Például, ha egy gyógyszert először tesztelnek embereken, akkor ki kell zárni a vizsgálatból azokat, akik az öngyilkosság szempontjából kockázati csoportba tartoznak. "Persze ha a megcélzott populációba veszélyeztetett személyek (súlyos depresszióval, pszichózissal stb. küzdők) is bekerülnének, akkor nemcsak azt várnám el, hogy szűrjék őket, hanem azt is, hogy dolgozzanak ki stratégiát a kezelésükre" - írja Christine Montague-Johnson, az Oxfordi Egyetem vezető gyermekgyógyászati kutató ápolója, a bizottság egyik tagja. A többség azonban azt állította, hogy ha az Iltis által javasolt stratégiához hasonló stratégia megvalósulna, akkor engedélyeznék a szuicid hajlamú személyek bevonását a vizsgálatokba.
És még ha Iltisék stratégiájának megfelelően a kockázati csoportba tartozók védelmére nagyobb figyelmet fordítanának is, nem minden kutatócsoport lenne alkalmas a potenciális következmények kezelésére.
"Nagy bátorság egy kutató részéről azt mondani, hogy 'Beveszek öngyilkossági kockázattal bíró személyeket is egy olyan kutatásba, ahol ezeknek a személyeknek az állapota a gyógyszer hatására romolhat'" - mondja Davies. "Meg kell jelenniük a kutatás-etikai bizottság előtt, és azt kell mondaniuk, hogy bátrak vagyunk, és az a célunk, hogy nyilvánvalóvá tegyük a kezelés előnyeit. Utána pedig minden jogos érdekeltséggel bíró csoport véleményét is ki kell kérni és meg kell vitatni. Bátor bizottság, aki ezt aláírja."
De a várható előnyöket sem szabad figyelmen kívül hagyni. Ha a veszélyeztetetteket is bevonják a vizsgálatokba, az segíthet megérteni, hogy milyen kockázatoknak vannak kitéve azok, akik antidepresszánsokat szednek. Ami végső soron több beteg számára teheti biztonságosabbá a gyógyszerhasználatot.
És most, amikor a Covid-19 hatására rengeteg embernek romlott a mentális egészsége, erre nagyobb szükség van, mint valaha (22).
Ahogy Davies mondja, mind a kutatók, mind a hatóságok és a gyógyszercégek részéről szükség lesz néhány merész lépésre, hogy a tesztelések módja megváltozzon.
"Néha muszáj bátornak lennünk" - teszi hozzá.