Forrás:Chen H, et al: Effective management of atherosclerosis progress and hyperlipidemia with nattokinase: A clinical study with 1,062 participants. Front Cardiovasc Med. 2022 Aug 22;9:964977. doi: 10.3389/fcvm.2022.964977. Erratum in: Front Cardiovasc Med. 2022 Dec 05;9:1076420.
Fordította: Szendi Gábor
Sokan szedik már az elvileg nagyon hatékony nattokinázt, de hatástalan dózisban.
Source: www.Freepik.com
Kivonat:A nattokináz (NK), amely erős fibrin- és vérrög-bontó szerként ismert, kimutatták, hogy csökkenti az ateroszklerozist és a vérzsírokat. A humán klinikai vizsgálatokra vonatkozó adatok azonban korlátozottak. Ebben az 1062 résztvevővel végzett klinikai vizsgálatban célunk az volt, hogy megvizsgáljuk az NK ateroszklerózisra és hiperlipidémiára gyakorolt hatását és biztonságosságát 10 800 FU/nap dózisban (2000 FU=100 mg), 12 hónapos szájon át való szedése után. Különböző tényezőket is vizsgáltunk, beleértve az alacsonyabb dózisokat, amelyek befolyásolják az NK farmakológiai hatását. Azt találtuk, hogy az NK 10 800 FU/nap dózisban hatékonyan kezelte az ateroszklerózis és a hiperlipidémia előrehaladását, a lipidprofil jelentős javulásával. A nyaki verőér intima-media vastagságának és a nyaki plakk méretének jelentős csökkenését figyeltük meg.
Az intimia-média az érfal belső oldala, ez minél vastagabb, annál szűkebb az ér maga. A javulás aránya 66,5 és 95,4% között mozgott. Az NK hatástalannak bizonyult a lipidek csökkentésében és az ateroszklerózis progressziójának visszaszorításában 3600 FU/nap dózisban. Az NK lipidcsökkentő hatása a dohányzó, alkoholt fogyasztó és a magasabb BMI-vel rendelkező alanyoknál volt szembetűnőbb. A rendszeres testmozgás tovább javította az NK hatását. A K2-vitamin és az aszpirin együttes alkalmazása az NK-val egymást erősítő hatást eredményezett. Az NK alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek számottevő mellékhatásokat. Összefoglalva, adataink azt mutatják, hogy az ateroszklerózis előrehaladását és a hiperlipidémia hatékonyan kezelhető NK-val 10 800 FU/nap dózisban. Az alacsonyabb, 3600 FU/nap dózis hatástalan. A 10 800 FU/nap dózis biztonságos és jól tolerálható. Egyes életmódbeli tényezők, valamint a K2-vitamin és az aszpirin együttes alkalmazása jobb eredményt eredményez az NK alkalmazása során. Eredményeink klinikai bizonyítékot szolgáltatnak az NK hatékony dózisáról a szív- és érrendszeri betegségek kezelésében, és megkérdőjelezik a napi 2000 FU ajánlott dózist.
A nattokinázt (NK), a natto legaktívabb összetevőjét, Sumi és munkatársai fedezték fel 1987-ben (1). Ez egy erős fibrinbontó enzim (2), amely számos kedvező hatást mutat a szív- és érrendszeri egészségre (3). Az NK hatásai között vérnyomáscsökkentő, ateroszklerotikus, lipidcsökkentő, trombocitaellenes és neuroprotektív hatások is szerepelnek (3).
A natto fogyasztása vélhetően jelentősen hozzájárul a japán lakosság hosszú életéhez, és a magas natto-bevitel a teljes szív- és érrendszeri halálozás kockázatának csökkenésével jár együtt (4). Az NK mint egészségügyi kiegészítő világszerte elterjedt, és népszerűségre tett szert azon emberek körében, akik aktívan szeretnék megelőzni a szív- és érrendszeri betegségeket.
Korábbi vizsgálatok kimutatták, hogy az NK és az NK-tartalmú natto ateroszklerotikus és lipidcsökkentő hatással rendelkezik (3, 5). Az étrendi natto-kivonat kiegészítés elnyomja az intima megvastagodását patkányokban a kontrollcsoporthoz képest (6, 7). Az érsérülést követő intimavastagodás gátlása az NK fokozott vérrögbontó aktivitásának tulajdonítható (6, 7). Chang és munkatársai azt javasolták, hogy a natto-kivonat antioxidáns és sejtelhalást gátló tulajdonságainak tulajdonítható szinergista hatás révén elnyomta az intimavastagodást (8). Egy másik vizsgálat kimutatta, hogy az NK közvetlen antioxidációs hatásával megelőzte az érelmeszesedést, ami a zsírok oxidációjának csökkenéséhez és a zsíranyagcsere javulásához vezetett (az LDL oxidáció gátlása) (9).
Korábban kimutattuk, hogy a napi NK-szupplementáció hatékony módja az ateroszklerózis kifejlődésének visszaszorítására ateroszklerotikus plakkokban szenvedő betegeknél (5). Az NK vagy a natto-kivonat ateroszklerózisellenes hatásai mellett kedvezően hat a lipidekre is. Az NK-t vagy NK-t tartalmazó natto-kivonatot használva különböző laboratóriumok állatkísérletei megerősítették, hogy az NK zsírcsökkentő hatással rendelkezik, és jelentősen csökkenti a szérum emelkedett triglicerid (TG), összkoleszterin (TC) és alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) szintjét (10-16). Vizsgálataink azt találták, hogy kórosan magas zsírszintű betegeknél az NK-kezelés (26 hét 6000 FU mellett) csökkentette a TC, az LDL-C és a TG szintjét, és növelte a nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) szintjét (5).
A humán vizsgálatokból származó adatok azonban nem voltak következetesek vagy meggyőzőek. Például egy kis kísérleti vizsgálatban Wu és munkatársai a szérumkoleszterin, az LDL-C és a HDL-C csökkenését figyelték meg az NK kezelési csoportban 8 hetes kezelés után 4000 FU dózisban, bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (17). Egy közelmúltbeli jelentésben, amelynek célja az NK hatásának meghatározása volt a panaszt még nem okozó ateroszklerózis progressziójára, arra a következtetésre jutottak, hogy a 2000 FU dózisú NK-kiegészítőnek nincs hatása a tünetmentes ateroszklerózis progressziójára egészséges, alacsony kardiovaszkuláris-kockázatú egyénekben (18). Ezzel szemben a nagyobb, 6000 FU (5) és 7000 FU (19) dózisú vizsgálatokban az NK hatékonyan csökkentette az összkoleszterin (TC), a trigliceridek (TD) és az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C) szintjét hiperlipidémiás betegeknél, és hatásos volt a közös nyaki verőérfal vastagságának (CCA-IMT) és a nyaki erekben található plakk (CPS) méretének csökkentésében is. Ezért további vizsgálatokra van szükség az NK klinikai hatásainak meghatározásához.
A jelen tanulmányban visszamenőlegesen elemeztük 1062 résztvevő adatait, akik 12 hónapon keresztül szájon át kaptak NK-t, hogy megvizsgáljuk az NK biztonságosságát és hatékonyságát az ateroszklerózis előrehaladásában és a hiperlipidémia kezelésében. Több olyan tényezőt is vizsgáltunk, amelyek befolyásolhatják az NK hatását. Ez az eddigi legnagyobb vizsgálat, amelyet az NK klinikai hatásainak emberi alanyokon történő értékelésére és az NK klinikai potenciáljának jobb megértésére terveztek. Újszerű betekintést nyújtunk továbbá a legelőnyösebb hatásokhoz szükséges optimális dózisba.
Kezdetben összesen 2875 résztvevői adatsort vizsgáltuk át. A résztvevők között voltak olyan személyek, akiknek marginális vagy enyhe hiperlipidémiájuk és/vagy enyhe ateroszklerózisra utaló eredmények voltak, valamint olyan személyek, akik különösen tudatosan ügyeltek az egészségükre, és lipidprofiljuk a normál tartományon belül volt, néhány, a magas határértékhez közeli értékkel. A résztvevőknek ajánlottuk az NK szedését alternatív egészségügyi kezelésként, hogy megpróbálják javítani szív- és érrendszeri egészségi állapotukat, de voltak, akik önként szedték az NK-t egészségvédő kiegészítőként a szív- és érrendszeri egészség javítása/megőrzése érdekében. Az NK alkalmazása előtt és 12 hónappal az NK alkalmazása után minden résztvevőnél megvizsgáltuk a vérzsírszintet, és ultrahangvizsgálatot végeztünk a közös nyaki verőeret ateroszklerotikus jelek kimutatására. Végül 1062 résztvevő került be a végleges vizsgálatba.
Nattokináz beadása
A vizsgálat során használt nattokinázt szájon át adtuk nattokináz tabletta formájában. Minden tabletta 3600 FU-t tartalmazott. A szájon át alkalmazott adag 10 800 FU volt naponta. A résztvevők egy kis részénél K2-vitamint is adtak napi 180 ?g-os adagban. Néhány résztvevőnek aszpirint is adtunk (napi 100 mg).
Az NK hatásait befolyásoló tényezők
Az NK hatását befolyásolhatják olyan tényezők, mint a nem, az NK adagolása, a résztvevő életmódja, testtömegindexe, dohányzási státusza, alkoholfogyasztása, más szerek, például aszpirin és K2-vitamin együttes alkalmazása. A jelenlegi vizsgálatban az e tényezőkkel kapcsolatos információkat használtuk fel annak vizsgálatára, hogy befolyásolják-e az NK hatását.
A testmozgás mennyiségének vizsgálatakor a lépésszámlálást indexként használjuk a résztvevők ülő vagy nem ülő mozgásként való besorolására. A korábbi tanulmányokban (21) leírtak szerint napi 5000 lépést használtak határértékként, hogy a résztvevőket két csoportba sorolják: <5000 lépés/nap (ülő/nem-tréningező csoport) és >5000 lépés/nap (nem-ülő/tréningező csoport).
A legtöbb résztvevő esetében a vizsgálatban alkalmazott adag napi 10 800 FU volt. Az egyik csoportban összehasonlításképpen napi 3600 FU kis dózist alkalmaztunk.
A résztvevőket a BMI szerint két csoportba soroltuk: nem elhízott (BMI < 27,4 kg/m2 ) és elhízott (BMI ? 27,5 kg/m2 ) az Egészségügyi Világszervezet (WHO) ázsiaiakra vonatkozó elhízási kritériumai szerint (22).
Az alkoholfogyasztást két kategóriára osztottuk; az átlagosan heti 100 g feletti alkoholfogyasztást az alkoholos csoportba, a heti 100 g alatti alkoholfogyasztást pedig az alkoholmentes csoportba soroltuk. A 100 g/hét küszöbérték használata Wood és munkatársai (23) korábbi tanulmányán alapul.
A dohányzó csoport a napi rendszerességgel dohányzó alanyokra vonatkozott, függetlenül a naponta elszívott cigaretták számától, és a nemdohányzókkal hasonlították össze.
Néhány résztvevő az NK mellett rendszeresen használt K2-vitamint (180 ?g/nap). Ezért adatokat gyűjtöttünk annak elemzésére, hogy a K2-vitamin befolyásolja-e az NK hatását.
Viszonylag gyakori volt az alacsony dózisú aszpirin alkalmazása. Ezért azt is elemeztük, hogy az alacsony dózisú aszpirin és az NK együttes alkalmazása eltérő klinikai kimenetelt eredményez-e.
Az NK használatának hatása a lipidprofilra
A napi 10 800 FU dózisú NK 12 hónapos napi fogyasztása után a triglicerid (TG), a teljes koleszterin (TC) és az LDL-C szignifikáns csökkenése (P < 0,01) volt tapasztalható a kezelés előtti értékekhez képest (Table 2.). Továbbá az NK hatására a HDL-C is emelkedett (15,8%-os növekedés, P < 0,01). A TC, TG, LDL-C és HDL-C szintje a résztvevők 95,4, 85,2, 84,3, illetve 89,1%-ánál javult 12 hónapos NK-használat után. Az NK 12 hónapos alkalmazása 15,9, 15,3, illetve 18,1%-os csökkenést eredményezett a TC, a TG és az LDL-C értékében (Table 3). Az összes adatot figyelembe véve az NK jelentős és kedvező hatást fejtett ki a lipidprofilra a hiperlipidémiás résztvevőknél.
Az NK gátolja az ateroszklerózist
12 hónapos NK-fogyasztás után mind a nyaki artéria falának vastagsága, mind a nyaki verőér plakk mérete jelentősen csökkent (átlagosan 1,33-ról 1,04 mm-re, P < 0,001). A plakk mérete akár 36%-kal is csökkent, ami arra utal, hogy az NK nagyon hatékony a nyaki artéria ateroszklerózisának javításában/csökkentésében (4. táblázat). Az artéria falvastagságának (CCA-IMT) és a plakknak (CPS) az általános javulási aránya nem olyan magas, mint a vérzsíroké, a résztvevők körülbelül 2/3-a, illetve 77,7%-a mutatott javulást a CPS és a CCA-IMT tekintetében (3. táblázat).
A nattokináz hatásához hozzájáruló egyéb tényezők
Amint az 5. táblázatban látható, nem találtunk különbséget az NK hatékonyságában a férfi és női résztvevők között, bár a női résztvevőknél a változások kismértékben nagyobbak voltak, de statisztikailag nem voltak szignifikánsak. Azt találtuk, hogy az NK 3600 FU dózisban nem volt hatékony a lipidek csökkentésében és az ateroszklerózis gátlásában. A lipidszintek, az artéria falvastagsága és a plakk mérete nem változott 12 hónapos NK-fogyasztás után ebben az adagban (6. táblázat).
A dohányzó és alkoholt fogyasztó résztvevőknél azt találtuk, hogy a hiperlipidémiás és az ateroszklerotikus állapotok általában rosszabbak voltak a nemdohányzókhoz és a kevesebb alkoholt fogyasztó résztvevőkhöz képest. Azt is megállapítottuk, hogy az NK lipidcsökkentő és ateroszklerózis ellenes hatása kissé erősebb volt (9. táblázat, ,1010).
A K2-vitamin és az aszpirin együttes adagolásának hatása az NK
Amint az a 11. táblázatban látható, a K2-vitamin és az NK együttes alkalmazása egymást erősítő hatást mutatott a vérzsírszintre a hiperlipidémiás résztvevőknél. Az ateroszklerózis egyéb mutatóira nem volt szignifikáns hatás. Ezzel szemben az aszpirin egyidejű alkalmazása egymást erősítő hatást eredményezett a vér lipidprofiljára és elnyomta az ateroszklerózis előrehaladását, vagyis a lipidprofil kedvező változása és az ateroszklerózis progressziójának gátlás jelentősebb volt (12. táblázat).
Megbeszélés
A jelen retrospektív vizsgálatot a napi NK-fogyasztás hatékonyságának felmérésére végeztük a kínai lakosság körében a hiperlipidémia és az ateroszklerózis kezelésében. Ebben a tanulmányban bizonyítékokat mutatunk be annak igazolására, hogy a napi 10 800 FU dózisú, 12 hónapon át történő folyamatos NK-szupplementáció szignifikánsan csökkentette a TC, TG, LDL-C értékeket és növelte a HDL-C értéket a hiperlipidémiás résztvevőkben. Az NK adása hatékonyan javította az ateroszklerotikus állapotokat a nyaki verőér falvastagságának és a plakknak a szignifikáns csökkentésével. A tanulmány az NK alkalmazását körülvevő és a klinikai eredmények javulásához hozzájáruló tényezőket is vizsgálta. A vizsgálat eredményei nagyon fontosak, mivel azt mutatják, hogy az NK 10 800 FU dózisban - ami az Európában ajánlott 2000 FU dózishoz képest magas dózis (24) - rendkívül hatékony a hiperlipidémia és az ateroszklerózis progressziójának kezelésében, ami a CVD kialakulásához vezető két fő tényező.
Nem teljesen ismertek azok a mögöttes mechanizmusok, amelyek révén az NK csökkenti a lipidszintet és elnyomja az ateroszklerózist. A korai vizsgálatok azt jelezték, hogy az NK fokozza a vérrögoldó aktivitást, ami hozzájárult az ateroszklerózis ellenes hatáshoz (6, 7). A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az NK érelmeszesedésgátló hatása az NK vagy az NK-t tartalmazó natto-kivonat vérrögellenes, vérlemezke kicsapódást gátló, antioxidáns és lipidcsökkentő tulajdonságainak együttes hatásának köszönhető (5, 9, 10, 12). Egy ideje már ismert, hogy az NK kedvező hatással van a lipidekre. Különböző laboratóriumok NK-t vagy NK-t tartalmazó natto-kivonatot alkalmazó állatkísérletei megerősítik, hogy az NK-nak egyértelmű lipidcsökkentő hatása van, és jelentősen csökkenti a TG, TC és LDL-C megnövekedett szérumszintjét (10-16). Az NK lipidcsökkentő tulajdonságait különböző klinikai vizsgálatok is megerősítették (5, 17, 19). Annak megértése, hogy az NK hogyan csökkenti/változtatja meg a lipidprofilt, korlátozott. Az egyik lehetséges mechanizmus az NK fehérjebontó aktivitása révén bizonyos, a lipidanyagcserében szerepet játszó fehérjecélpontokon, ami a lipidanyagcsere megváltozását eredményezi (19). Az már ismert, hogy a lipidcsökkentő hatások eléréséhez nagy dózisú NK szükséges (3).
A vizsgálat fontos eredménye, hogy az NK nagy dózisban alkalmazva nagyon hatékony mind az érelmeszesedés előrehaladásnak megfékezésében, mind a vérzsírok csökkentésében. Ez teljes mértékben összhangban van a korábbi, humán klinikai vizsgálatok eredményével, amelyekben az NK-t 6000 FU és 7000 FU dózisban alkalmazták (5, 19). A jelenlegi eredmények azonban nem állnak összhangban az alacsony NK-dózisokat alkalmazó vizsgálatok eredményeivel (18). Az NK javasolt optimális dózisára vonatkozó információk történelmileg zavart okoztak. Bár az NK-t világszerte alkalmazták, az alkalmazott dózisok tanulmányonként nagymértékben eltérnek egymástól. Az eddig elvégzett klinikai vizsgálatokban a napi dózis a tanulmányok között akár tízszeresére is változhat. A napi dózisok az 1 200 FU (25); 2 000 FU (18, 25-30); 3 000 FU (31); 4 000 FU (17) és a magasabb dózisok, 6 000 FU (5), 7 000 FU (19) és 13 000 FU (32) között mozognak. Úgy véljük, hogy az adagok közötti nagyfokú eltérések és következetlenségek oka az, hogy az NK hatékony dózisáról (ED) vagy hatékony koncentrációjáról (EC), a minimális hatékony dózisról (MED) és a maximális hatékony dózisról vagy a maximálisan tolerálható dózisról (MTD) nem álltak rendelkezésre hiteles adatok. Ahhoz, hogy az NK-t hatékony és megbízható kezelésként vagy egészségügyi előnyökkel járó kiegészítésként lehessen használni, meg kell határozni az NK ED-jét, EC-jét és MED-jét meghatározott klinikai körülmények között. E vizsgálat eredményeit, korábbi tanulmányokat (5, 19) és állatkísérleteket (11) figyelembe véve úgy véljük, hogy az NK ED-je az ateroszklerózis és a hiperlipidémia hatékony kezeléséhez a napi 6000 és 12 000 FU közötti tartományban van, ami sokkal magasabb, mint az Európában ajánlott 2000 FU dózis (24).
A napi 10 800 FU dózis alkalmazása korábbi tanulmányokon alapul, amelyek azt mutatták, hogy az NK nagyon biztonságos, és nem kell tartani a toxicitástól. Amellett, hogy az ázsiai országokban, különösen Japánban régóta használják a natto és a tisztított NK-t az étrendben, kimutatták, hogy felnőttek napi 1000-14 000 FU szedése esetén nem kell aggódni a toxicitás miatt (32), és patkányoknál sem észleltek toxikus mellékhatásokat, amikor lényegesen nagyobb, 22 000 FU/kg/nap dózist alkalmaztak, ami az embereknél napi 1,43 millió FU-nak felel meg (32). Fontos, hogy a szakirodalomban nem számoltak be toxikus hatásokról vagy súlyos mellékhatásokról ilyen nagy dózis alkalmazásával, annak ellenére, hogy az NK-t már évek óta széles körben alkalmazzák és tanulmányozzák. Egy mellékhatásokkal kapcsolatos jelentés azonban azt mutatta, hogy egy mechanikus billentyűvel rendelkező betegnél trombus alakult ki, de sikeres ismételt billentyűcserén esett át, amikor NK-t (napi 100 mg, ami 2000 FU/napnak felel meg) használtak a warfarin helyettesítésére (33). Ez a trombus kialakulásának problémája ismét az alkalmazott alacsony dózisú kezelés hatástalanságával függhet össze.
Ebben a vizsgálatban azt találtuk, hogy az NK lipidcsökkentő és az érelmeszesedést gátló hatása a gyakrabban sportoló és elhízott embereknél kiemelkedőbb volt. Ez úgy értelmezhető, hogy a rendszeresen sportoló résztvevők fegyelmezettebb életmódot folytatnak, jobb terápiakövetéssel, ami kedvező lehet a lipidprofil javulása és az ateroszklerózis visszafejlődése szempontjából. Amint a 6. táblázatban látható, a BMI>27,5-es BMI-vel rendelkező résztvevők esetében a kiindulási érték sokkal magasabb volt, és nagyobb lehetőség volt a javulásra. A dohányzó és alkoholt fogyasztó résztvevőknél is jobb eredményt figyeltek meg. Úgy véljük, hogy a dohányzó és alkoholt fogyasztó alanyoknál az eredmény értelmezése hasonló az elhízott résztvevőknél megfigyelthez, ami arra utal, hogy az e kategóriákba tartozó személyek nagyobb egészségügyi előnyökhöz jutnának, ha az NK-kiegészítőket étrendjükben használnák. Érdekes az a megfigyelés, hogy a K2-vitamin és az aszpirin NK-val való együttes alkalmazása egymást erősítő hatást eredményezett. Eredményeinket alátámasztva korábbi tanulmányok megállapították, hogy az NK és az aszpirin hasonló útvonalakon és hatásmechanizmusokkal rendelkezik a vérlemezkékkel való kölcsönhatásukban, ami a vérlemezke összetapadás gátlásához vezet (16, 34). Továbbá az NK pozitív in vitro véráramlási hatásai jól működtek együtt az aszpirinnel (35). Ezek a közös hatások hozzájárulhatnak a jobb klinikai eredményhez. Nem ismert, hogy a K2-vitamin alkalmazása miért javította az NK hatását. Ez összefügghet a K2-vitamin adásával járó pozitív csont-, izom- és szív- és érrendszeri hatással (36, 37).
Következtetések
Összefoglalva, az 1062 résztvevővel végzett legnagyobb klinikai vizsgálat adatai arra utalnak, hogy az NK napi 10 800 FU dózisban, ami magasabb, mint az ajánlott 2000 FU dózis, jelentősen hatékony az ateroszklerózis előrehaladásának és a hiperlipidémiának a kezelésében. Az NK alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek mellékhatásokat. A tanulmány továbbfejleszti az NK hatásának és az NK adagolásának fontosságára vonatkozó ismereteinket. Azt is bizonyítottuk, hogy más tényezők, beleértve az életmódot és a K2-vitamin és az aszpirin együttes alkalmazását, pozitívan járulhatnak hozzá a klinikai eredményhez. Eredményeink bizonyítékot szolgáltatnak arra, hogy az ateroszklerózis progressziójának és a hiperlipidémia kezelésében ígéretes és pozitív klinikai eredményt lehet biztonságosan elérni az NK napi 10 800 FU dózisban történő alkalmazásával. E jelentés eredménye további randomizált kontrollos klinikai vizsgálatokat indokol, amelyekben nagyobb NK-dózisokat alkalmaznak.
