Feliratkozás hírlevélre
Print Friendly and PDF

Szendi Gábor:
A gének és a mellrák: halálos ítéletet hordoznak-e a BRCA-mutációk?

A genetika korában nem csoda, ha az onkológia a géneket okolja a rákért. Csakhogy olyan ez, mintha a kardiológus kijelentené, hogy szívbeteg az lesz, akinek van szíve, a pulmonológus pedig arra panaszkodna, hogy a sok tüdőbetegséget az okozza, hogy az emberek lélegeznek. A ma hibáztatott gének évmilliók óta bennünk vannak, mellrákot mégis az utóbbi száz évben okoznak. Talán akkor mégsem a gének a hibásak?

 

Google hirdetés

 

A gének és a mellrák

A mellrák erős genetikai meghatározottságát sugallják az ikervizsgálatok. Ha az egyik testvér mellrákban szenved, egypetéjű ikrek esetén a másiknak az átlaghoz képest ötször, kétpetéjű ikrek esetén háromszoros a mellrákkockázata.1 Számos további gént is beazonosítottak, létezik vizsgálat, amely harmincnál is több szóba jöhető gént sorol fel.2 Ám ezek a gének a BRCA1 és -2 mutációval együtt is a családi halmozódást mutató mellrákoknak csak maximum 25%-át magyarázzák.3 Ez általában is érvényes: a veszélyes génmutációk a mellrákok 5-10%-ára adnak magyarázatot.4 Jogos a kérdés: mi okozza a többi mellrákot? Ráadásul az úgynevezett sporadikus, azaz családi halmozódást nem mutató mellrákban is gyakori a BRCA1- és -2 mutáció, ami megkérdőjelezi e mutációk veszélyességét, hiszen a család más tagjainál nem okozott rákot.5

A BRCA1 és -2 gének veszélyes mutációit az 1990-es években fedezték fel, s a veszélyes mutációk hordozóinak az onkológia egész életüket tekintve 60-80%-os mellrákesélyt jósolt.6 Ez akkora kockázatnak, mondhatni, halálos ítéletnek tekinthető, hogy sok nő elfogadta megelőzésként melle és petefészke eltávolítását.7

A BRCA1- és -2 mutációk evolúciója

A nyugati orvoslásra egyáltalán nem jellemző az evolúciós gondolkodás. Különben már sokan eltöprengtek volna azon, hogy már a majmoknál és más emlősállatoknál,8 valamint a különféle régiókban élő embercsoportokban is az evolúció során igen régóta jelenlévő úgynevezett alapító mutációk miért csak mostanság váltak "rákkeltő" génekké? Az alapító mutáció azt jelenti, hogy a régmúltban valakiben kialakult, és az évezredek során örökléssel elterjedt az adott népességre ma jellemző BRCA1- és 2 mutáció. Némely mutációváltozat adott népességben való megjelenését 2-3000 évvel ezelőttre becsülik, ami nem a mutáció keletkezésének, hanem az "alapító", azaz a mutációt hordozó egyed adott területen való megjelenésének ideje. Így az askenázi zsidók körében elterjedt három mutáció közül kettő 2-3000 évvel ezelőtt kezdett terjedni.9 Két Svédországban ma gyakori mutáció svéd területen való megjelenését 1500 évvel ezelőttre teszik.10 A különféle nemzetekre más-más mutációk jellemzőek.11 Az evolúció során a szaporodási sikert befolyásoló megbetegítő gének kiszelektálódnak. Mivel a veszélyes BRCA1 és -2 mutációk manapság a korai mellrákokért felelősek,12 s hajdanán egy fiatalkori mellrák komolyan veszélyeztette volna a szaporodási sikert, joggal tételezhetjük fel, hogy ha a veszélyes mutáció évezredekig fennmaradhatott, akkor az azt bizonyítja, hogy az utóbbi időkig ezek a mutációk ártalmatlanok voltak. Ezt az okfejtést két irányból is alá lehet támasztani. Egyrészt tudjuk, hogy a természeti népek, akik szintén hordozói ilyen veszélyes mutációknak, mentesek a mellráktól,13-15 másrészt az askenázi zsidók és más csoportok vizsgálata is azt igazolta, hogy a BRCA mutációk csak az életmóddal interakcióban "rákkeltő" gének.

A BRCA mutációk és az életmód

Mary-Claire King és kutatócsoportja különös felfedezést tett az askenázi zsidó nők körében. A mutációt hordozóknak egyaránt 80%-os kockázatuk volt a mellrák kialakulására, azonban a háborús évek miatt ínségesebben táplálkozóknál csak kilencvenéves, míg a békeévekben születetteknél már ötvenéves korra kialakult ez a megbetegedési arány. Hogy a mellrák megjelenésének késlekedését a táplálkozásbeli különbség okozta, azt bizonyította, hogy akik fiatalon sportos életet éltek és karcsúak voltak, azok a renyhe életmódot folytatókhoz képest sokkal kisebb eséllyel kaptak mellrákot.16

Hasonló megfigyelést tett egy másik kutatócsoport is. Ők egyszerűen annak függvényében osztották két csoportra a BRCA1 mutációt hordozókat, hogy 1930 előtt vagy után születtek-e.17 A két csoport eltérő táplálkozási kultúrában nőtt föl, s ez eltérő mellrákkockázattal járt. Míg ötvenéves korra az 1930 előtt születettek 20%-ánál, addig a később születettek 60%-ánál alakult ki mellrák. Mint az előző hírlevélben közreadott, A mellrák "cukorhipotézise" című összefoglalómban bemutattam, a mellrák legnagyobb kockázatát a finomított szénhidrátok fogyasztása és az ennek következményeként kialakult metabolikus szindróma és elhízás jelenti. Ugyanez áll a genetikai kockázat talaján kialakuló mellrákokra is.


Egy kanadai kutatócsoport a BRCA mutációt hordozók körében vizsgálta az elfogyasztott kalória és a testtömegindex (BMI) kapcsolatát a rákkockázattal.18 A legtöbb kalóriát fogyasztóknak háromszor nagyobb volt a mellrákkockázata, mint a legkevesebb kalóriát fogyasztóké. Szintén háromszoros volt a már fiatalon elhízók kockázata. Akik tizennyolc és harmincéves koruk közt híztak el, azoknak 4,6-szor nagyobb volt a kockázata a nem elhízottakhoz képest. Egy másik kanadai vizsgálat szerint akik legalább 5 kg-t fogytak tizennyolc és harmincéves koruk között, azoknak felére csökkent a mellrákkockázata.19 A táplálkozás minősége jelentős hatással van a mellrákkockázatra: pusztán a nyugati dietetika meghatározta "egészséges" táplálkozás elveit követve 70%-kal csökkent le a betegség valószínűsége.20

Halálos ítéletet hordoznak-e a BRCA mutációk?

Az onkológia berkeiben a BRCA mutációt élethosszig 80%-os kockázatnak tekintik a mellrákra. Hogy ténylegesen mekkora kockázatot jelentene nem nyugati étrend és életmód mellett, azt csak abból tudjuk becsülni, hogy ezek a mutációk fennmaradhattak, azaz korábban vagy egyáltalán nem okoztak, vagy legalábbis nem mindenkinél és nem fiatal korban okoztak rákot. Mi persze a magunk korában élünk, s mire valaki eljut a paleóig, addig éli a civilizált ember veszélyes életmódját. Aki áttér a paleóra, annak nyilván ugrásszerűen megnő a védelme a mellrákkal szemben, de abszolút biztonságban nem érezheti magát, különösen, ha genetikailag nagy kockázatú csoportba tartozik. Ebben a fenyegetettségben azonban nyugtalanítóan vetődik fel a kérdés: valóban nem marad más, mint a megelőző mellamputáció? Mert ha a mellrák már kialakult, akkor az onkológia igen sötét jövőt jósol majd. A helyzet azonban egyáltalán nem ilyen tragikus. Kezdetben a BRCA mutációt hordozók mellrákból való felgyógyulási esélyeit jobbnak látták a mutációt nem hordozóknál, s csak későbbi vizsgálatok alapján kezdték az ellenkezőjét gondolni.21 Mára azonban számtalan vizsgálat találta úgy, hogy a BRCA mutációt hordozóknak semmivel nem rosszabbak a felgyógyulási esélyei, mint a mutációtól menteseknek. Idén jelent meg hatvanhat vizsgálat összevont (meta-) analízise, amely arra következtetett, hogy a BRCA mutációt hordozóknak nincs rosszabb felgyógyulási esélye, mint a mutációt nem hordozóknak.22

A kép összeáll

Azért toporog a zsákutcában az onkogenetika, mert állításai semmitmondóak. Minden gének alul- vagy túlműködésére vezethető vissza, egyszerűen, mert így vagyunk összerakva. Szervezetünk minden rezdülését gének fokozódó, csökkenő vagy leálló aktivitása okozza. Ha a betegségeket csak bizonyos gének okoznák, már régen kiszelektálódtak volna az evolúció során. Amennyiben meg akarjuk érteni a BRCA mutációk hatását, végleg el kell szakadnunk az onkogenetika szűk látókörű gondolkodásától, ami láthatóan csak a génekre koncentrál. Ezért nem érti az onkogenetika, hogy lehet az, hogy a BRCA gének mutációi hol "halálosak", hol pedig csak átlagos kockázatot jelentenek. Az ellentmondást nem a genetika fogja feloldani, hanem annak megértése, hogy az egyes vizsgálatokban az azonos génekkel rendelkező, de eltérő kockázatú emberek eltérő életmódot folytatnak.

Tudjuk, hogy a 20. század során fokozatosan növekedett a finomított szénhidrátok és készételek aránya a táplálkozásban, s ennek megfelelően a nyugati világ népessége növekvő arányban hízott el. Nagyjából tízévente 5%-kal nőtt a népességben a túlsúlyosak és elhízottak aránya, s ezzel párhuzamosan nőtt a mellrákhalálozásé.23


Ha képzeletben kiegészítjük a görbe lefutását a 19. század irányába, egyre csökkenő halálozást látunk, s a legelejére odaképzelhetjük a természeti népek és a paleolit kor emberének elenyésző rákhalálozását. Ebből egy olyan kép rajzolódik ki, amit a 18. század óta gondolkodó elmék folytonosan észleltek: hogy a rák a civilizáció betegsége, és gyakorisága a civilizáció fejlődésével arányosan növekszik. 1850-ben az USA lakosságának 0,009% halt meg rákban, ez a magyar népességre vetítve 900 ember. Ma a valóságban 30-40 000 közé tehető a rákban elhunytak száma.

Annak érzékeltetésére, hogy a civilizáció fejlődésének gyorsasága mennyire tetten érhető a mellrákgyakoriság alakulásában, Steven Narodot idézném, aki a Current Oncology 2011. decemberi számában érdekes szerkesztői cikkel lepte meg olvasóit.24 Idézett egy spanyol vizsgálatot, amelyben két egymást követő generációt hasonlítottak össze: a BRCA1 mutációt hordozók körében 6,8 évvel, a BRCA2-t hordozók körében pedig 12,1 évvel került korábbra a mellrákdiagnózis megállapítása.25 Egy amerikai vizsgálatban a BRCA mutációjú személyeknél átlagosan hat évvel, negyvennyolcról negyvenkét éves korra csökkent a mellrákdiagnózis időpontja.26 Kanadában 1980 és 1995 között, azaz tizenöt év alatt a BRCA1-et hordozók mellrákdiagnózisa négy évvel, a BRCA2-t hordozóké pedig tíz évvel került korábbra.27 Idesorolható a fentebb idézett King és csoportja askenázi nők körében végzett vizsgálata is, ahol a háború előtt és után született nők közt minden életkorban jelentős megbetegedésiarány-különbség mutatkozott az idősebb generáció javára. Narod még számos vizsgálatot idézett annak igazolására, hogy évről évre, generációról generációra egyre korábbra esik a BRCA mutációkat hordozók mellrákdiagnózisa. Nordan egy hetven generációval ezelőtt alapított mutációra utalva felteszi a költői kérdést: vajon hetven generáció óta folyamatosan csökken a mellrák megjelenésének ideje, vagy ez csak az utolsó generációkra érvényes? Választ nem ad saját kérdésére, de válaszolhatunk helyette. A jelenség a 20. századra gyorsult fel, s váltak a BRCA mutációk - legalábbis az onkológiai köztudatban - a betegben ketyegő időzített bombákká.


A valódi válasz kettős. Egyrészt a vizsgálatok azt mutatják, hogy mind a kis, mind a nagy súllyal születettek fokozott kockázatot mutatnak az elhízásra és metabolikus szindrómára, ami közvetve fokozott kockázatot jelent a rákra. Például a Boyd Orr nevű ötvenéves követéses vizsgálat egyik eredménye az volt, hogy a gyermekkori túlsúly és elhízás a testtömegindexszel arányosan növekvő rákkockázatot jelentett felnőttkorban.28 Rohamosan nő a gyermekkori és felnőttkori elhízás aránya - részben ez magyarázza azt a rejtélyes jelenséget, mely szerint egyre fiatalabb korban diagnosztizálják a BRCA mutációt hordozóknál a mellrákot. Egy másik komoly kockázati tényező a sugárhatás. A rutinszerű tüdőszűrés és mammográfia a BRCA mutációt hordozók számára szó szerint életveszélyes, s nem volna meglepő, ha a "civilizáció" mellrákmegjelenést gyorsító hatásához ezek a szűrővizsgálatok is hozzáadódnának. Egyetlen tüdőszűrés átlagosan 2,56-szorosára, ha húsz éves kor alatt történt, 4,6-szorosára növeli a mellrák kockázatát.29 A mammográfiai szűrés is nagy kockázattal jár, a szakirodalomban már a kíméletesebb MRI-t ajánlják BRCA mutációt hordozók vizsgálatára. Tíz szűrés során átlagosan 530 rákot derítenek fel, a BRCA mutációt hordozóknál ezalatt viszont 110-170 mellrákos eset indukálódhat.30

A BRCA mutációk rákkeltő hatása tehát életmód függvénye, meg kell tanulni védekezni a civilizációs ártalmakkal szemben, például kerülni a sugárveszélyt. A BRCA1 és -2 gének tulajdonképpen a mellszövet sejtjeinek osztódását szabályozzák. Ha mutációjuk révén kisodródnak a rák elleni védelem vonalából, számos más védőmechanizmus továbbra is megakadályozhatja a szövetek elfajulását. Így például a megfelelő D-vitamin-ellátottság és alacsony szénhidrátbevitel megfelelő védelmet nyújthat. A magas D-vitamin-szint ugyanis például képes kompenzálni a kieső BRCA1 gén védőhatását.31 A lowcarb vagy paleo étrend azért is fontos, mert hatására a mitokondriumokban deutériumcsökkentett víz termelődik, s ez lassítja a sejtosztódást.32 Sajnos ez a víz ma még drága, de aki teheti, és nagy kockázatú csoportba tartozónak tekinthető, naponta negyed-fél liter elfogyasztásával is támogatja szervezete védekezőrendszerét.

 

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre

 

 

Hivatkozások:

1. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK, Iliadou A, Kaprio J, Koskenvuo M, Pukkala E, Skytthe A, Hemminki K. Environmental and heritable factors in the causation of cancer--analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med. 2000 Jul 13;343(2):78-85.
2. de Jong MM, Nolte IM, te Meerman GJ, van der Graaf WT, Oosterwijk JC, Kleibeuker JH, Schaapveld M, de Vries EG. Genes other than BRCA1 and BRCA2 involved in breast cancer susceptibility. J Med Genet. 2002 Apr;39(4):225-42.
3. Antoniou AC, Easton DF. Models of genetic susceptibility to breast cancer. Oncogene. 2006 Sep 25;25(43):5898-905.
4. Fackenthal JD, Olopade OI. Breast cancer risk associated with BRCA1 and BRCA2 in diverse populations. Nat Rev Cancer. 2007 Dec;7(12):937-48.
5. De Leeneer K, Coene I, Crombez B, Simkens J, Van den Broecke R, Bols A, Stragier B, Vanhoutte I, De Paepe A, Poppe B, Claes K. Prevalence of BRCA1/2 mutations in sporadic breast/ovarian cancer patients and identification of a novel de novo BRCA1 mutation in a patient diagnosed with late onset breast and ovarian cancer: implications for genetic testing. Breast Cancer Res Treat. 2012 Feb;132(1):87-95.
6. Bove, BA: BRCA1, BRCA2, and hereditary breast cancer. In: Pasqualini, JR (ed): Breast cancer: prognosis, treatment, and prevention. Informa Healthcare, New York, London, 2008. pp: 525-584.
7. Domchek, SM; Friebel, TM; Singer, CF; Evans, DG; Lynch, HT; Isaacs, C; Garber, JE; Neuhausen, SL; Matloff, E; Eeles, R; Pichert, G; Van, t'veer, L; Tung, N; Weitzel, JN; Couch, FJ; Rubinstein, WS; Ganz, PA; Daly, MB; Olopade, OI; Tomlinson, G; Schildkraut, J; Blum, JL; Rebbeck, TR: Association of risk-reducing surgery in BRCA1 or BRCA2 mutation carriers with cancer risk and mortality. JAMA, 2010, 304(9):967-75.
8. O'Connell MJ. Selection and the cell cycle: positive Darwinian selection in a well-known DNA damage response pathway. J Mol Evol. 2010 Dec;71(5-6):444-57.
9. Greenwood CM, Sun S, Veenstra J, Hamel N, Niell B, Gruber S, Foulkes WD. How old is this mutation? - a study of three Ashkenazi Jewish founder mutations. BMC Genet. 2010 May 14;11:39.
10. Bergman A, Einbeigi Z, Olofsson U, Taib Z, Wallgren A, Karlsson P, Wahlström J, Martinsson T, Nordling M. The western Swedish BRCA1 founder mutation 3171ins5; a 3.7 cM conserved haplotype of today is a reminiscence of a 1500-year-old mutation. Eur J Hum Genet. 2001 Oct;9(10):787-93.
11. Lou DI, McBee RM, Le UQ, Stone AC, Wilkerson GK, Demogines AM, Sawyer SL. Rapid evolution of BRCA1 and BRCA2 in humans and other primates. BMC Evol Biol. 2014 Jul 11;14:155. doi: 10.1186/1471-2148-14-155.
12. Peto J, Collins N, Barfoot R, Seal S, Warren W, Rahman N, Easton DF, Evans C, Deacon J, Stratton MR. Prevalence of BRCA1 and BRCA2 gene mutations in patients with early-onset breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999 Jun 2;91(11):943-9.
13. Stefansson, V: Cancer: Disease of civilization. Hill and Wang, New York, NY. 1960.
14. Goldsmith, Z: Cancer: A disease of industrialization. Ecologist, Mar/Apr 1998, 28(2):93-98.
15. Lindeberg, S: Food and western disease. Health and nutrition from an evolutionary perspective. Wiley-Blackwell, 2010.
16. King, MC; Marks, JH; Mandell, JB; New York Breast Cancer Study Group: Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science, 2003, 302:643- 646.
17. Narod S, Lynch H, Conway T, Watson P, Feunteun J, Lenoir G. Increasing incidence of breast cancer in family with BRCA1 mutation. Lancet. 1993 Apr 24;341(8852):1101-2.
18. Nkondjock A, Robidoux A, Paredes Y, Narod SA, Ghadirian P. Diet, lifestyle and BRCA-related breast cancer risk among French-Canadians. Breast Cancer Res Treat. 2006 Aug;98(3):285-94
19. Kotsopoulos J, Olopado OI, Ghadirian P, Lubinski J, Lynch HT, Isaacs C, Weber B, Kim-Sing C, Ainsworth P, Foulkes WD, Eisen A, Sun P, Narod SA. Changes in body weight and the risk of breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Breast Cancer Res. 2005;7(5):R833-43.
20. Nkondjock A, Ghadirian P. Diet quality and BRCA-associated breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat. 2007 Jul;103(3):361-9.
21. Goodwin PJ, Phillips KA, West DW, Ennis M, Hopper JL, John EM, O'Malley FP, Milne RL, Andrulis IL, Friedlander ML, Southey MC, Apicella C, Giles GG, Longacre TA. Breast cancer prognosis in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers: an International Prospective Breast Cancer Family Registry population-based cohort study. J Clin Oncol. 2012 Jan 1;30(1):19-26.
22. van den Broek AJ, Schmidt MK, van 't Veer LJ, Tollenaar RA, van Leeuwen FE. Worse breast cancer prognosis of BRCA1/BRCA2 mutation carriers: what's the evidence? A systematic review with meta-analysis. PLoS One. 2015 Mar 27;10(3):e0120189.
23. Hallberg,Ö; Johansson, O: Cancer Trends During the 20th Century Journal of Australian College of Nutritional & Environmental Medicine, 2002, 21(1):3-8.
24. Narod SA. Earlier age of onset in BRCA carriers-anticipation or cohort effect?: A Countercurrents Series. Curr Oncol. 2011 Dec;18(6):257-8.
25. Martinez-Delgado B, Yanowsky K, Inglada-Perez L, Domingo S, Urioste M, Osorio A, Benitez J. Genetic anticipation is associated with telomere shortening in hereditary breast cancer. PLoS Genet. 2011 Jul;7(7):e1002182.
26. Litton JK, Ready K, Chen H, Gutierrez-Barrera A, Etzel CJ, Meric-Bernstam F, Gonzalez-Angulo AM, Le-Petross H, Lu K, Hortobagyi GN, Arun BK. Earlier age of onset of BRCA mutation-related cancers in subsequent generations. Cancer. 2012 Jan 15;118(2):321-5.
27. Foulkes WD, Brunet JS, Wong N, Goffin J, Chappuis PO. Change in the penetrance of founder BRCA1/2 mutations? A retrospective cohort study. J Med Genet. 2002 Jun;39(6):407-9.
28. Jeffreys M, Smith GD, Martin RM, Frankel S, Gunnell D. Childhood body mass index and later cancer risk: a 50-year follow-up of the Boyd Orr study. Int J Cancer. 2004 Nov 1;112(2):348-51.
29. Andrieu N, Easton DF, Chang-Claude J, Rookus MA, Brohet R, Cardis E, Antoniou AC, Wagner T, Simard J, Evans G, Peock S, Fricker JP, Nogues C, Van't Veer L, Van Leeuwen FE, Goldgar DE. Effect of chest X-rays on the risk of breast cancer among BRCA1/2 mutation carriers in the international BRCA1/2 carrier cohort study: a report from the EMBRACE, GENEPSO, GEO-HEBON, and IBCCS Collaborators' Group. J Clin Oncol. 2006 Jul 20;24(21):3361-6.
30. Heyes GJ, Mill AJ, Charles MW. Enhanced biological effectiveness of low energy X-rays and implications for the UK breast screening programme. Br J Radiol. 2006 Mar;79(939):195-200.
31. Grotsky DA, Gonzalez-Suarez I, Novell A, Neumann MA, Yaddanapudi SC, Croke M, Martinez-Alonso M, Redwood AB, Ortega-Martinez S, Feng Z, Lerma E, Ramon y Cajal T, Zhang J, Matias-Guiu X, Dusso A, Gonzalo S. BRCA1 loss activates cathepsin L-mediated degradation of 53BP1 in breast cancer cells. J Cell Biol. 2013 Jan 21;200(2):187-202.
32. Somlyai G., Molnár M., Laskay G., Szabó M., Berkényi T., Guller I., Kovács A.: A természetben megtalálható deutérium biológiai jelentősége: a deutériumdepletio daganatellenes hatása/Biological significance of naturally occuring deuterium: the antitumor effect of deuterium depletion. Orvosi Hetilap, 2010, 151(36):1455-1460.