Forrás:Lemke D, és mások: Vitamin D Resistance as a Possible Cause of Autoimmune Diseases
Front Immunol. 2021 Apr 7;12:655739.
Fordítás, kivonat: Szendi Gábor
A D-vitaminrezisztencia tröbbek közt felelős az autoimmunitásért és a rákos megbetegedésekért. Mi a megoldás?
Source: www.Freepik.com
Pár szó a D-vitaminról
A D-vitamin egy szekoszteroid és prohormon, amely táplálékból (D2- vagy D3-vitaminként) is nyerhető, de fő forrása a bőrben történő endogén termelés. Ehhez legalább 18 mJ/cm2 intenzitású ultraibolya-B sugárzás (290-315 nm) szükséges (1), amely a 7-dehidro-koleszterinből previtamin-D3 képződését indukálja, amely később a szervezetben D3-vitaminná (kolekalciferollá) alakul (2). A vérbe jutva a D3-vitamin főként a D-vitamin-kötő fehérjéhez (DBP) kötődik, és a májba kerül, ahol átalakul a kalcidiol raktározási formájává (25-hidroxivitamin D3 vagy 25(OH)D3). A 25(OH)D3 a fő laboratóriumi paraméter az egyén D-vitamin-státuszának megítélésére; a <20 ng/ml (1ng/ml = 2,5 nmol/l) koncentráció D-vitamin-hiányosnak, a 40-60 ng/ml pedig ideálisnak tekinthető (2, 5). A 25(OH)D3 különböző szövetekben (elsősorban a vesékben) alakul át a biológiailag legaktívabb D-vitamin-hormonná, a kalcitriollá (1,25-dihidroxi-D-vitamin vagy 1,25(OH)2D3).
Az 1,25(OH)2D3-nak a kalcium-anyagcsere szabályozása mellett számos szerteágazó hatása van, különösen az immunrendszerben, és egyre gyakrabban alkalmazzák nemcsak a megelőzésben, hanem a különböző betegségek terápiájában is (2, 6, 7). Különösen az 1,25(OH)2D3 D-vitamin-receptorhoz (VDR) való kötődése elősegíti a gyulladásos immunállapotok eltolódását egy toleránsabb immunállapot felé, ami magyarázhatja a D-vitamin autoimmun betegségekkel szembeni védő hatását [áttekintés (8)].
A Th17-eredetű citokinek, különösen az interleukin IL-17, szerepet játszanak az olyan autoimmun betegségek kialakulásában, mint a pikkelysömör (18) és a szklerózis multiplex (19). A különféle D-vitamin formák a szervezetben egyaránt az IL-17-gátlását eredményezik (14), így ez egy újabb mechanizmust biztosít, hogy a D-vitamin hogyan védhet az autoimmun betegségektől, illetve hogyan enyhítheti azok tüneteit.
Körülbelül 15 éve sikeresen kezelik az autoimmun betegségekben, különösen az SM-ben szenvedő betegeket nagy dózisú D-vitamin protokollal. Mivel ezt a módszert Prof. Dr. Cicero Coimbra fejlesztette ki a brazíliai Sao Paolóban, ezért gyakran "Coimbra-protokollként" emlegetik; Németországban 2016 óta alkalmazzák. A Coimbra-protokoll mögött a D-vitamin-rezisztencia nem örökletes, de szerzett formájának hipotézise áll, amelyet ez a tanulmány vizsgálni fog.
A szerzett D-vitamin-rezisztencia jellemzője az emelkedett parathormon (mellékpajzsmirigy hormon, PTH) koncentráció, annak ellenére, hogy a vérben mért D-vitaminszint ideális tartományban van, ami elegendő aktív D-vitamin [azaz 1,25(OH)2D3]-termelésre utal. Az aktív D-vitamin egyik legfontosabb szerepe a bélrendszeri kalciumfelszívódás fokozása. Ha a vér kalciumkoncentrációja alacsony, a mellékpajzsmirigyek parathomont bocsátanak ki, amely serkenti a kalcium felszabadulását a csontokból, hogy a vér kalciumszintje normalizálódjon. Ha a D-vitaminszint magas, a parathormonnak alacsonynak kellene lennie, és fordítva. Autoimmun betegségben szenvedő betegeknél ez a negatív visszacsatolási hurok megzavarodott. E megfigyelések alapján Coimbra professzor felvetette a D-vitamin-rezisztencia hipotézisét.
A szerzett D-vitamin-rezisztencia hipotézise
Két vizsgálatban Carlberg és munkatársai bizonyítékot találtak arra, hogy a különböző egyének eltérő választ mutatnak ugyanazon dózisú, hosszú távú vagy egyszeri D3-vitamin-pótlásra (21). Kezdetben a VitDmet vizsgálatban 71 idős, prediabéteszes egyén napi 0, 1600 vagy 3200 NE D3-vitamint szedett az 5 hónapos finn téli időszakban (22). Mérték a parathormonszintet. Az eredmények szerint 24%-ban alacsony, 51%-ban közepes és 25%-ban erősen reagálókra lehetett felosztani a kísérleti személyeket. Egy másik vizsgálatban is megerősítették ezt (23).
Ezek az adatok megerősítették, hogy létezik a D-vitaminra való eltérő reagálás. A népesség körülbelül 25%-a nem reagál megfelelően D3-vitaminra. Nekik egyénileg változó, de nagyobb dózisokra lehet szükségük. A D-vitamin-rezisztencia a D-vitaminra legrosszabbul reagálókra jellemző. Ennek megfelelően a D-vitamin-rezisztens egyéneknek nagyon nagy dózisú D3-vitamin-pótlásra lenne szükségük a megfelelő élettani válasz eléréséhez.
A D-vitaminrezisztenciát már 1937-ben leírták azon megfigyelés alapján, hogy egyes angolkóros gyerekeknél csak igen nagy adag D-vitamin volt hatásos (24). Ennek hátterében a D-vitaminreceptor örökletes károsodása áll. E ritka kórkép magas parathormonszinttel és hajhullással jár, ma már kora gyermekkorban felismerik (25-27). Azonban a D-vitaminrezisztencia nem örökletes formája az élet során is kialakulhat, ilyenkor a D-vitaminreceptor kisebb elváltozásai környezeti hatásokra súlyosbodnak és elvezetnek a szerzett D-vitaminrezisztencia kialakulásához.
A D-vitamin-rezisztencia diagnózisa
A kutatásokban használt bonyolult mérések a hétköznapi orvosi gyakorlatban nem érhetők el, viszont rendelkezésre áll annak a mérése, hogy egyszeri nagy adag D-vitaminhatására mennyire csökken a parathormon szintje. Ha az túlságosan magas marad, ez D-vitaminrezisztenciára utal. A magas parathormon-koncentráció epidemiológiai vizsgálatokban magasabb összhalálozással jár együtt (28). Ennek nyilvánvaló oka, hogy hiába magas esetleg a vérben mért D-vitamin szintje, annak hatása csekély, azaz a D-vitamin megannyi védőhatása (pl. rák, szív- és érrendszeri, fertőzépsekre való fogékonyság, stb.) nem érvényesül. Ha például egy laboratórium parathormon-referenciatartománya 15-65 ng/ml között van, akkor magas D-vitaminbevitelre a parathormon szintje a 23,3 ng/ml körül kéne legyen. Azaz, hiába magas valakinek a vérben a D-vitaminszint, az nem garancia a komoly védőhatásra, ha a parathormonszint is magas.
A D-vitamin-rezisztencia kialakulása
Amint azt az imént bemutattuk, a D-vitamin-rezisztenciára való hajlam a D-vitaminnal kapcsolatos különféle folyamatokban (szintézis, konverzió, szállítás, receptorhatákonyság) fellépő működési zavarral függ össze. Az újonnan felfedezett RORα és RORγ receptorok alulműködése szoros kapcsolatban áll a különféle ráktípusok kialakulásával és progressziójával és az autoimmunbetegségekkel. A ROR receptorok aktiválódásához szükséges az A-vitamin és a D-vitamin is, ezek egymás hatását serkentik.
Alapvetően a D-vitaminrezisztencia és az autoimmunbetegségek (valamint a rák, stb.) a D-vitaminreceptorok (34-38) és a ROR receptorok alacsony hatékonyságú változataival függnek össze.
A D-vitamin-receptort több tényező szabályozza
Mivel az immunrendszer működtetése sok energiát követel a szervezettől, evolúciósan kialakult az a működés, hogy stresszhelyzetben a sztresszhormonok gátolják a D-vitamin hatását (49, 52-54). Közismert, hogy a stressz lecsökkenti az immunműködést és a stresszhormonok (akár gyógyszer formában is) csontritkulást és csökkent immunműködést eredményeznek.
Mivel a D-vitamin gátolja a ráksejtek osztódását (34), több ráktípusban (vastagbélrák, csontszarkóma) leírták, hogy a ráksejtek igyekeznek blokkolni a D-vitaminreceptort (59, 60).
Az olyan kórokozók, mint az A. salmonicida, a Legionella pneumophila, az E. coli vagy a Yersinia spp. képesek közvetett módon gátolni a D-vitaminreceptort ezzel gyengítve a gazdatest immunválaszát (62, 63).
A D-vitamin-receptorok blokkolását más kórokozók esetében is leírták. A Borrelia burgdorferi a D-vitaminreceptor hatékonyságát a hatvanadára csökkenti. Az Epstein-Barr-vírussal (EBV) való fertőzés ugyancsak a D-vitaminreceptor gátlódását eredményezi (66). A humán citomegalovírus a D-vitaminreceptor aktivitását 88%-ban lecsökkentette a fertőzött sejtekben Figyelemre méltó, hogy influenza- vagy adenovírus-fertőzés esetén nem figyelték meg a D-vitaminreceptor alulműködését (68). Azok a mechanizmusok, ahogyan a kórokozók megzavarják a D-vitaminhatást, egy hiányzó láncszemet jelenthetnek a fertőzések okozta autoimmun betegségek kialakulásában. A kórokozó fertőzéseket ugyanis már hosszabb ideje tárgyalják az autoimmun betegségek kiváltó okaként (69). Például a campylobacter-, az EBV- vagy influenzavírus-fertőzéseket ok-okozati összefüggésben hozták a Guillain-Barré-szindróma kialakulásával (70). Az EBV-fertőzés és az SM kialakulása közötti kapcsolat is felmerült (71).
Összefoglalva, mindezek a példák azt mutatják, hogy a D-vitamin-hatásra D-vitaminreceptoron keresztül fiziológiai és patofiziológiai hatások többé-kevésbé erőteljes hatást gyakorolnak. Evolúciósan a kórokozók kifejlesztették a módját, hogy megtámadják ezt a kulcsfontosságú célpontot, hogy lecsökkentsék a gazdaszervezet immunválaszát. Ezért azt a hipotézist javasoljuk, hogy a D-vitaminreceptorok élet során kialakuló blokkolása és az autoimmun betegségre való fogékonyságot befolyásoló génváltozatok közötti kölcsönhatás képes az eleve fennálló kismértékű D-vitamin-rezisztenciát fokozatosan súlyosbodó formába átalakítani, amelyet szerzett D-vitamin-rezisztenciának nevezünk, és amely végül közvetíti az autoimmun betegség kialakulását. Két másik, autoimmun betegséggel kapcsolatos tényező jól illeszkedik ebbe a képbe, nevezetesen a napozás hiánya és az öregedési folyamat, mivel az intestinális D3-vitamin-felszívódás (72), az endogén bőrtermelés (73) és az aktív formába való átalakulás (74) bizonyítottan csökken az öregedéssel. Végül a környezeti toxinok is beilleszthetők ebbe a hipotézisbe, ha zavarják a D-vitamin-anyagcserét. Például az alumínium, amelyet magas koncentrációban találtak MS-betegek agyszövetében (75), csirkében képes volt csökkenteni a D-vitamin aktiválódását a vesében (76). Sürgősen szükség volna az olyan környezeti toxinok, mint az alumínium és a kadmium D-vitamin-rendszerre gyakorolt hatásainak jövőbeli kutatására. (lásd. az oltásokban található alumínium okozta ASIA szindrómát, az oltás, a D-vitaminhiány és autizmus hármas összefüggésre).
A D-vitamin-rezisztencia következményei
A D-vitaminreceptor, amelyet, ha a D-vitamin aktivál, rengeteg fontos gén aktiválásáért felelős. ennek alapján a D-vitamint egyre többen tekintik alapvető fontosságúnak az élettani homeosztázis fenntartásához. A D-vitaminhiányt számos kardiovaszkuláris és metabolikus betegséggel hozzák összefüggésbe, beleértve a rákot, a magas vérnyomást, a fertőző és autoimmun betegségeket (2, 7, 34).
Az autoimmun betegségeken túl a D-vitaminnak a daganatok kialakulásában játszott szerepére vonatkozó egyre több bizonyítékot találunk (81, 82), és szignifikáns összefüggésekről számoltak be a D-vitamin-rendszer génjeinek mutációi és a gyakori ráktípusok (prosztata-, emlő-, vastagbél- és bőrrák) között (83, 84), ami arra utal, hogy a D-vitamin hasznosulását befolyásoló génmutációk a rák esetében is hasonló hajlamosító szerepet játszanak, mint az autoimmun betegségek esetében. Ezekben az esetekben a D-vitaminreceptorok kórokozók általi részleges blokkolása egy másik útvonal lehet a rák vírusos/bakteriális kialakulásában (85, 86).
Összefoglalva, nagy a valószínűsége annak, hogy a szerzett D-vitamin-rezisztencia kóros szerepet játszik az autoimmun betegségek kialakulásában, és ily módon fontos elemet nyújt e betegségek megértéséhez és magyarázatához.
A D-vitamin-rezisztencia terápiája
Jelenleg nem létezik megbízható terápia a D-vitaminreceptorok blokkolásának korrekciójára. Az eddigi egyetlen hatékony terápia a nagy dózisú D-vitamin-protokoll, amelyet kidolgozója után Coimbra-protokollnak neveznek (30). A testtömeg-kilogrammonként kb. 1000 NE D3-vitamin adagolásával a legmagasabb terápiás D-vitamin dózisokat adják így az SM kezelésére. Más autoimmun betegségek esetében sokkal alacsonyabb dózisok is elegendőnek tűnnek (1. táblázat). A hiperkalcémia lehet az egyik fő aggály, amely ezzel a protokollal szemben felmerül. Azonban úgy tűnik, hogy a D-vitamin-rezisztencia sajátos védelmet nyújt a hiperkalcémiával szemben. Ezenkívül a terápia megköveteli, hogy a beteg bizonyos óvintézkedéseket tegyen. A tejtermékek kerülése és a napi minimum 2,5 l folyadékbevitel mellett a betegeknek több vérparamétert kell következetesen ellenőrizniük, és rendszeresen alá kell vetniük magukat a veséik ultrahangos vizsgálatának. Gyakorlatilag ez szoros és rendszeres kapcsolatot igényel egy minősített Coimbra-szakértővel.
1. táblázat
Az autoimmun betegségek kezelésére szolgáló Coimbra-protokollban alkalmazott kezdeti D3-vitamin-dózisok.
D3-vitamin kezdeti dózisa [NE/kg testsúly] |
Betegség |
1000 |
Sclerosis multiplex |
300-500 |
Reumás ízületi gyulladás, szisztémás lupus erythematosus, arthritis psoriatica, pikkelysömör, Crohn-betegség, colitis ulcerosa |
300 |
Szisztémás szkleroderma, Bechterew-kór, Hashimoto thyreoiditis |
150 |
Egyéb |
A dózisokat a nyomon követés során fokozatosan kiigazítják (szinte mindig csökkentik) egy szabványosított eljárás szerint, amely figyelembe veszi a parathormon- és kalciumkoncentrációkat, valamint a beteg klinikai állapotát.
A Coimbra protokoll egy hosszú orvosi hagyományt követ, amelyben a receptorok ellenállását nagyobb dózisok alkalmazásával kompenzálják. 2-es típusú cukorbetegség esetén ugyanígy küzdik le extraadag inzulinnal az inzulinrezisztenciát.
Coimbra protokoll elvei: A szükséges D-vitamin-dózis kiszámítása a D-vitamin-rezisztencia fokától és az adott betegség stádiumától függ, és az inzulin/vércukor példához hasonlóan a parathormon koncentrációt is figyelembe veszi. Tapasztalt orvos szoros felügyelete mellett az alkalmazott nagy D-vitamin-dózisok nem okoznak sem hiperkalcémiát, sem vesekárosodást. Csak fiziológiai hatásokat fejtenek ki - ily módon a mögöttes D-vitamin-rezisztencia védőhatást fejt ki a normális esetben potenciálisan toxikusnak tekintett dózissal szemben.
(A tanulmány nem említi, de a magnézium és A-vitaminbevitel növeli a D-vitamin hatásosságát, a K1- és K2-vitaminok szedése pedig csökkenti a meszesedés kockázatát.)
Egy svájci orvoscsoport azonban beszámolt egy 39 éves, tüneteket mutató, hiperkalcémiás és veseelégtelenségben szenvedő MS-beteg esetéről (88). Miután hét hónapig a Coimbra-protokoll szerint napi 100 000 NE D3-vitamint kapott, kalciumkoncentrációja a kórházi felvételkor 3,0 mmol/l, 25(OH)D3-szintje 697 ng/ml (1742 nmol/l), parathormon-értéke pedig 96 ng/l volt. Ennek egyik lehetséges magyarázata, hogy a beteg már a Coimbra-protokoll megkezdése előtt is emelkedett parathormon-szintet mutatott, azaz mellékpajzsmirigy túlműködése volt. Bár ez az eset rávilágít a nagy dózisú D-vitamin-toxicitás lehetőségére a Coimbra protokollon belül, úgy tűnik, hogy ez nagyon ritka. Rávilágít azonban arra is, hogy a protokoll megkezdése előtt diagnosztikai vizsgálatot kell végezni a mellékpajzsmirigy túlműködésre vonatkozóan. Figyelemre méltó, hogy az esetleírásban leírt beteg azt kívánta, hogy a szerzők röviden számoljanak be saját álláspontjáról, amely szerint ő és más általa ismert betegek MS-tünetei jelentősen javultak a protokoll hatására (88).
Az ebben a tanulmányban tárgyalt főbb pontok: