Fordította: Czárán Judit
Teljesen félreértettük a depresszió okait. Szerencsére vannak ígéretes elméletek.
A tavalyi évben végleg megdőlt az egyik legelterjedtebb vélekedés a depresszióval kapcsolatban. "Egy antidepresszánsokról szóló tanulmány kétségbe vonja a 8 millió ember által szedett gyógyszerek hatékonyságát" - írta júliusban aThe Times. De más kiadványok is hasonlóan kijózanító szalagcímekkel jelennek meg. A depresszió az egyik legsúlyosabb egészségügyi probléma világszerte, a kezelése pedig régóta vita tárgya. Az említett cikk arról szól, hogy a Prozac, és más elterjedt antidepresszánsok használata a betegség okának egy elavult hipotézisén alapul. A kutatást vezető kutató azt is felvetette, hogy a gyógyszerek előnyei valószínűleg elsősorban a placebohatásnak tudhatók be.
Az antidepresszánsok nagy része állítólag a szerotonin nevű agyi transzmitter szintjének helyreállítása révén hat, a használatuk azon a feltételezésen alapul, hogy a depressziót az agy "kémiai egyensúlyzavara" okozza.
Ám az említett tanulmányból az derül ki, hogy ellentétben azzal, amit a szakemberek évtizedeken keresztül állítottak, a depressziót nem a szerotoninhiány okozza. Ami nem kis meglepetés azok számára, akik antidepresszáns-függőnek gondolják magukat. És persze felveti azt a kérdést, hogy ha nem az alacsony szerotoninszint okozza a depressziót, akkor mégis mi? De nem ez az egyetlen rejtély ezzel a betegséggel kapcsolatban. Hiszen azt sem tudjuk, hogy a pszichoterápiák és az elektrokonvulzív terápiák miként működnek, ahogy azt sem értjük, hogy a genetika vagy a stressz miért hat a mentális egészségünkre.
De a bizonytalanságok ellenére meglepően komoly előrelépések történtek az ügyben. Két új kezelés nemrégiben vált elérhetővé, és vannak továbbiak is, amelyek ígéretesnek tűnnek. "A tudomány sokkal többet tud annál, mint amit ez a cikk sugall" - mondja Carmine Pariante, a londoni King's College munkatársa. "A helyzet egyáltalán nem olyan reménytelen, mint amilyennek látszik."
A depresszió fő jellemzője a rossz hangulat és az örömre való képtelenség. A depressziót számos testi tünet is kísérheti: például étvágytalanság, fáradtság és álmatlanság. "Az ember leharcoltnak és kudarcosnak érzi magát - sehol nem jó neki" - mondja Rachel Roodhardt, az Egyesült Királyság-beli Folkestone-ban élő gyermekkönyv író, aki két évtizede szed antidepresszánsokat. A hipotézis, hogy a betegséget az agy kémiai egyensúlyzavara okozza, az 1960-as évekre nyúlik vissza, amikor megfigyelték, hogy egy vérnyomáscsökkentőként adott gyógyszer egyeseknél rossz hangulatot vált ki. Kiderült, hogy a gyógyszer csökkenti a szerotonin, valamint két másik agyi vegyület, a noradrenalin és a dopamin szintjét az agyban. (Vicces, hogy mára kiderült, a szóban forgó reszerpin -bár valóban csökkenti a szerotoninszintet - javít a depresszión. Hasonlóan, forgalomban van a Coaxil (tianeptin) nevű antidepresszáns, amiről kiderült, hogy nem növeli, hanem csökkenti a szerotoninszintet, mégis "hatásosnak" találták. Sz.G- megj.) Ezután kezdték azokat az antidepresszánsokat kifejleszteni, amelyek az említett anyagok közül egynek, kettőnek vagy mindháromnak a szintjét megemelték az agyban. Az egyik első ilyen gyógyszer a Prozac volt, amely gátolja a szerotonin eltávolítását a szinapszisokból, az agysejtek közötti kapcsolódási pontokból - ezért is nevezik szelektív szerotonin visszavétel gátlónak, vagy SSRI-nek.
A Prozac diadalútja
A Prozac nagy kereskedelmi sikere az 1990-es években megszilárdította a szerotoninnak, mint "jó közérzetet biztosító vegyi anyagnak" a hírnevét. Ezt az elképzelést az 1990-es évek végén végzett genetikai vizsgálatok is alátámasztani látszottak, amelyek arra utaltak, hogy a depresszióban szenvedő emberek nagyobb valószínűséggel rendelkeznek egy olyan génváltozattal, amely a szerotonin szinapszisokból való eltávolítását végző enzim hatékonyabb változatát termeli - azt az enzimet, amelynek működését az SSRI-k blokkolják.
Ám közben kiderült, hogy nem minden tény illeszkedik pontosan ebbe a narratívába. A genetikai szekvenálási lehetőségek bővülésével, és a nagyobb, jobban felépített vizsgálatok elvégzésével kiderült, hogy a depresszióra való veleszületett hajlamunkat nem egy, hanem több mint 100 gén szabályozza. Kínos módon a szerotonint lebontó enzim termeléséért felelős gén még csak nem is tartozik közéjük. A konszenzus most az, hogy ennek a génnek semmi köze a depresszió kockázatához.
A másik csapást a szerotonin-elméletre az antidepresszánsokkal kapcsolatos klinikai vizsgálati adatok többszörös újraelemzése mérte. Ezek már az 1990-es évek végén is azt mutatták, hogy a gyógyszerek és a placebok hatása közötti különbség elenyésző. Ezért a tavalyi mérföldkőnek számító tanulmány közzététele után annak vezető szerzője, Joanna Moncrieff, a University College London munkatársa kijelentette, hogy az antidepresszánsoknak valószínűleg csak placebo hatásuk van.
Moncrieff és kollégái tanulmányának lényege azonban az volt, hogy nem találtak bizonyítékot a kémiai egyensúlyzavar hipotézis alátámasztására. Az agy szerotoninszintjét nehéz mérni, de az agy-gerincvelői folyadékban mérni tudjuk egy olyan vegyület szintjét, amely a szerotonin bomlásterméke. Mint a kutatócsoport beszámolt róla, a legtöbb vizsgálat nem igazolja, hogy ennek a bomlásterméknek a szintje alacsonyabb lenne a depresszióban szenvedőknél. Az eredmények nem voltak meglepőek a pszichiáterek számára. A britKirályi Pszichiáterek Kollégiumának honlapján már évek óta szerepel az az állítás, hogy a depresszió kémiai egyensúlyzavar-elmélete leegyszerűsítő.
Azért néhány antidepresszánst szedő beteget alaposan összezavart az említett tanulmány. "Úgy éreztem, hogy minden, amit az évek során mondtak nekem, tévedés volt" - mondja Roodhardt. Ő most - részben Moncrieff elemzésének hatására - orvosa segítségével próbálja csökkenteni a gyógyszeradagját. Mások azonban, például Polly Arrowsmith, londoni kisvállalkozó azt állítja, hogy őt nem érdekli, hogyan hatnak az antidepresszánsok. "Sokkal jobban érzem magam és boldogabb vagyok tőlük, mert stabilan tartják a hangulatomat. Arra számítok, hogy egy életen át szedni fogom őket" - mondja.
Pariante szerint a cikkből nem szabad azt a következtetést levonnunk, hogy az antidepresszánsok nem működnek. Az orvosok között egyetértés van abban, hogy bár nem csodaszerek, bizonyos esetekben valódi segítséget nyújthatnak. Átlagban valóban nem sokkal hatásosabbak a placebóknál, ám ez elfedi azt a tényt, hogy egyesek állapota sokat javul tőlük, míg másoknak semmi hasznuk nem származik a szedésükből - mondja Pariante. És akiknek nem segít az első kipróbált szer, azoknak a második vagy harmadik még mindig segíthet. "Az antidepresszánsok hatékonyságára vonatkozó bizonyítékok megkérdőjelezhetetlenek" - mondja. (Hm? Moncrieff-ék tanulmánya éppen a hatástalanságot igazolta. Mit is mondhatna mást Pariante számos gyógyszeripari "ösztöndíjjal" a háta mögött? Sz.G. megj.)
Az sem kétséges, hogy az SSRI-ok gyorsan megemelik a szerotoninszintet a szinapszisokban, ami később további olyan változásokat idézhet elő az agyban, amelyek segítenek enyhíteni a depressziót, még akkor is, ha eredetileg nem az adott neurotranszmitter alacsony szintje volt a tünetek kiváltó oka -mondja Pariante. "Az antidepresszánsok a szerotoninszint megemelésével valamilyen módon mégiscsak megváltoztathatják az agy működését".
Gyulladás az agyban
Mindez felveti a kérdést, hogy ha nem a kémiai egyensúlyzavar, akkor mégis mi állhat a depresszió hátterében? Az egyik elképzelés szerint a problémát az immunrendszer kismértékű aktiválódása által kiváltott gyulladás okozhatja. A gyulladást általában akkor vesszük észre, ha megsérülünk: a sérült sejtek ugyanis olyan vegyületeket bocsátanak ki, amelyek a sérülés helyén egyfajta kaszkádot indítanak el az immunrendszer aktiválására, hogy az elpusztítsa a betolakodó mikrobákat. Az ebből eredő duzzanat és fájdalom arra késztet minket, hogy pihentessük a sérült testrészt. A gyulladás lehet "szisztémás" is, ha a vérben keringő gyulladáskeltő vegyi anyagok szintje megemelkedik. Ha állatokba ilyen vegyületeket fecskendezünk be, akkor az állatok úgy fognak viselkedni, mintha betegek lennének, nem csinálnak semmit, csak a ketrecük sarkában kuporognak. Mintha a szisztémás gyulladás arra késztetné őket, hogy pihentessék és védjék a testüket. (összefoglalásként lásd. 2010-ben írott Boldogtalanság és evolúció könyvemet. )
A depresszió esetében a fenti hipotézis szerint az immunsejtek aktivitása kissé megnő a vérben, és a gyulladáskeltő vegyi anyagok eljutnak az agyba. Tény, hogy a depressziós személyek egy részénél magasabb bizonyos, az immunrendszert stimuláló kémiai anyagoknak, például a C-reaktív fehérjének (CRP) a szintje. Érdekes módon úgy tűnik, hogy egyes SSRI-k és más antidepresszáns gyógyszerek viszont csökkentik a gyulladást.
Ezzel együtt korai lenne minden reményünket a gyulladásba vetni. A depresszióban szenvedő személyek közül csak minden harmadiknak magasabb a CRP-szintje - mondja Edward Bullmore, a Cambridge-i Egyetemmunkatársa, aki könyvet is írt a témárólThe Inflamed Mind (A gyulladt elme) címmel. Mindazonáltal elképzelhető, hogy ezek az emberek profitálhatnának a más betegségek kezelésére már sikeresen alkalmazott gyulladáscsökkentő gyógyszerek szedéséből. Az ilyen gyógyszerek depresszió elleni kísérleti alkalmazása ellentmondásos eredményekkel járt, de eddig egyetlen olyan vizsgálatot sem végeztek, amelyben csak olyan személyek vettek részt, akiknek magas volt a CRP-szintjük.
Márpedig ez lehetne az egyetlen igazán releváns teszt. "Olyan vizsgálatra lenne szükség, ahol gyulladáscsökkentő gyógyszert adunk olyan depressziós betegeknek, akiknek a gyulladásszintjük is magas, hogy megtudjuk, működik-e a gyulladáscsökkentő antidepresszánsként"- mondja Bullmore.
A kutatás még reménykeltőbb iránya a ketaminnal, egy olyan altatószerrel kapcsolatos, amelyet néha rekreációs célokra is használnak. Az SSRI-khez hasonlóan a ketamin is egy neurotranszmitterre, a glutamátra hat. "A glutamát a leggyakoribb jelátvivő anyag az emberi agyban" - mondja John Krystal a Yale Egyetemről. A ketamin antidepresszánsként való tesztelésének ötlete egy olyan vizsgálatból származik, amely szerint állatokban más, a normál glutamát receptorokhoz kötődő gyógyszerek csökkentették a rossz hangulatot. De a humán vizsgálatok is azt mutatták, hogy a ketamininfúzió hatékonyan enyhítette a depresszió tüneteit. A kezelést azonban a legtöbb embernél egy-két hetente meg kellett ismételni.
A ketamint általában cseppek formájában alkalmazzák, és csak néhány olyan szakklinikán lehet hozzájutni, amely hajlandó felírni azt a gyógyszerengedélyben leírtaktól eltérő felhasználásra. A szélesebb körű elterjedést a ketamin egy olyan formája, az eszketamin teheti lehetővé, amelyet az orrba fecskendeznek. Ezt az Egyesült Államokban 2019-ben engedélyezték. 2022 augusztusában egy másik, a glutamátreceptorhoz kötődő antidepresszánst is engedélyeztek az USA-ban, egy Auvelity nevű tabletta formájában.
Azt egyelőre még nem tudni, hány emberen fog segíteni ez az új típusú antidepresszáns. Egyes pszichiáterek attól tartanak, hogy használói függővé válhatnak, ahogy ez azokkal is megtörténhet, akik rekreációs céllal szednek ketamint. De vajon abból, hogy ezek a gyógyszerek egyáltalán hatnak, levonhatunk-e valami fontos következtetést? Sajnálatos módon, az SSRI-khez hasonlóan a ketaminról sem tudjuk pontosan, hogyan működik. Úgy tűnik, hogy gyors hatása, amely már a gyógyszer bevétele utáni első néhány órában jelentkezik, azzal függ össze, hogy a glutamát receptorhoz kapcsolódik. Állatkísérletek azonban azt sugallják, hogy a ketaminnak hosszabb távú hatása is van az agy kémiájára, beleértve az agyi eredetű neuronnövekedést serkentő faktor (BDNF) nevű vegyület kibocsátásának a fokozását. Ez a vegyület a tapasztalás során segít az agysejteknek elágazásokat növeszteni és új szinapszisokat létrehozni, vagyis fokozza a neuroplaszticitást,
A depresszió kialakulását sokan a neuroplaszticitás hiányával magyarázzák. Az elmélet szerint a hosszú távú stressz a BDNF szintjének csökkenéséhez vezet, ami csökkenti a neuroplaszticitást. Ez egy olyan ördögi kört indít el, amelyben a tanulási képesség károsodása miatt az illető megreked bizonyos nemkívánatos viselkedésmintákban, például a traumatikus vagy szomorú emlékeken való rágódásban. Ezt a hipotézist alátámasztja néhány állatkísérlet, amelyek arra utalnak, hogy a stresszes környezetben élő rágcsálók agykérgében kevesebb idegsejt elágazás és szinapszis van - és hogy ez ketamin adásával visszafordítható.
Más állatkísérletek arra utalnak, hogy az SSRI-k is fokozzák a neuroplaszticitást. Bár az eredmények többsége állatkísérletekből származik, néhány vizsgálat kimutatta, hogy az SSRI-k az ember tanulási képességét is javítják laboratóriumi feladatokban. Ez azonban még mindig nem magyarázza, hogy miért van az, hogy egyes embereknek segítenek az SSRI-k, másoknak viszont nem.
Pszichedelikus terápia
Még bizonyos típusú pszichoterápiák is illeszkedhetnek a neuroplaszticitás elmélethez. A kognitív viselkedésterápia például kifejezetten arra ösztönzi a pácienseket, hogy stresszhelyzetekre válaszul új viselkedésmintákat tanuljanak meg, a káros viselkedésmintákat pedig felejtsék el. Ez megmagyarázná, hogy a gyógyszerek és a pszichoterápiák együttes alkalmazása miért lehet olyan hatékony: az antidepresszánsok fokozzák az agy neuroplaszticitását, a pszichoterápia során pedig a páciens hasznos gondolkodási mintákat sajátít el.
Pszichedelikus drogokkal, például a varázsgombából származó pszilocibinnel ugyancsak sikerült némi sikert elérni kismintás, enyhe depresszióban szenvedőkkel végzett vizsgálatokban - úgy tűnik ugyanis, hogy ezek is fokozzák neuroplaszticitást, legalábbis állatokban. Közvetlenül stimulálják a szerotonin receptorok egyik altípusát, valamint megemelik a dopaminszintet. Vagyis ezeknek a szereknek valószínűleg többféle hatásuk is van, és nem világos, hogy melyik a legfontosabb. És nem is mindenkinél működnek.
"Engem klinikusként nem nagyon érdekel, hogyan működik a varázsgomba- az érdekel, hogy működik-e" - mondja James Rucker, a londoni King's College munkatársa, aki a pszilocibin szintetikus formájának tesztelésében vesz részt.
Ezek szerint a neuroplaszticitás lenne a kulcs a depresszió megértéséhez? Pariante szerint nem. Ő a depressziót olyan összetett betegségnek tekinti, amely több agyban található kémiai anyag és bizonyos idegi áramkörök zavarával függ össze, amelyek közül az egyik embernél az egyik aspektus, a másiknál a másik aspektus dominál. Ez megmagyarázná, hogy a kezelések különböző fajtái miért segítenek az egyik embernek, és miért nem segítenek a másiknak. "Több pont van, ahol be lehet avatkozni" - mondja. Ez azonban azt is jelenti, hogy vizsgálatokra - vagyis "biomarkerekre" - van szükség, amelyekkel azonosíthatjuk, hogy milyen gyógyszer, illetve milyen terápia lehet a legmegfelelőbb a konkrét beteg számára. Már fontolgatják a gyulladásra vonatkozó vérvizsgálatok bevezetését, amelyek a pszichiátereket orientálhatnák az antidepresszánsok kiválasztásában, illetve abban, hogy érdemes-e azokat gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel kombinálva adni a betegnek. További biomarkerek nyerhetők EEG, illetve agyi képalkotó vizsgálatokból, valamint a viselkedést nyomon követő okostelefon-adatokból.
Az amerikai Mentális Egészség Intézet, amely a mentális egészséggel foglalkozó kutatások egyik legnagyobb finanszírozója a világon, olyan vizsgálatokat tervez, amelyekben ezeket a különböző biomarker-teszteket vetik össze egymással. "Arra kérjük a kutatókat, hogy dolgozzanak ki tudományos tényeken alapuló módszereket, és teszteljék ezeket a gyakorlatban"- mondja Joshua Gordon, az intézet igazgatója. "Úgy gondolom, hogy a meglevő kezelésekkel is lehetne jobb eredményeket elérni a mechanizmusok pontos megértése nélkül is".
Ez nyilván nem vigasztalja azokat, akik most küzdenek depresszióval. Jelenleg ugyanis az történik, hogy az orvosok egyik gyógyszert írják fel a másik után, és akár két hónapig is eltart, amíg kiderül, hogy egy-egy kezelés segít-e az adott betegnek vagy sem. A biomarkerek segítségével azonban a jövőben diagnosztizálni lehetne a depresszió altípusait, amelyekről már tudni fogjuk, mely kezelésekre reagálnak a legjobban. Az orvosoknak pedig lesz miből válogatniuk, ha a jelenleg még kísérleti fázisban levő ígéretes gyógyszerek megkapják az engedélyt. "Lehet, hogy nincs is olyan, hogy a depresszió 'végső biológiai mechanizmusa'" - mondja Pariante. A lényeg az, hogy így sokkal többféle kezelésre lesz lehetőségünk. "Ez nagyon zavarosnak tűnhet, de az egész orvostudomány ilyen: zavaros" - mondja.