Metformin: kiábrándító eredmények a rák és a testedzés terén

Fordította: Szendi Gábor

A metformin rákellenes hatása alaposan megkérdőjeleződött, erről bővebben a Kezelés vagy gyógyítás? c. könyvemben

 

 

Source: www.magnific.com

Egy ilyen vizsgálat ideális célcsoportját azok a férfiak jelenthetik, akik alacsony kockázatú prosztatarák miatt aktív megfigyelés alatt állnak. (Az "alacsony kockázatú" kifejezés itt olyan lassan növekvő daganatokat jelent, amelyek sejtjei nem mutatták az agresszivitás jeleit, és amelyek nem terjedtek túl a prosztatán (vagyis nem képeztek áttétet).

Az ilyen rákok valószínűleg nem jelentenek közvetlen veszélyt a beteg életére, és lehet, hogy soha nem is fognak. Az aktív megfigyelés során a diagnózis alapján önmagában nem alkalmaznak semmilyen specifikus terápiát: ehelyett az orvosok rendszeres PSA-vizsgálatokkal, tapintásos rektális vizsgálatokkal, biopsziákkal és képalkotó vizsgálatokkal szorosan figyelemmel kísérik a rákot, és csak akkor kezdik meg a kezelést, ha a ráksejtek agresszívabb viselkedést mutatnak.(5) Ez több kezelésmentes időt biztosít a férfiaknak és a kezeléssel járó mellékhatásokat is későbbre tolja, még akkor is, ha végül kiderül, hogy szükségük van a kezelésre. Ráadásul, egyes férfiak számára lehetővé teszi, hogy egész életüket kezelés nélkül éljék le.

Az aktív megfigyelés kedvező hosszú távú eredményei ellenére (alacsony metasztázis- és halálozási arány a megfelelően kiválasztott betegeknél) a betegség romlása gyakori, és a férfiak 24-40%-ának végül radikális kezelésre van szüksége.(6) Szerencsére a prosztata-specifikus antigén (PSA) szűrés bevezetése óta eltelt 35 év alatt a tudósok további eszközöket fejlesztettek ki annak megkülönböztetésére, hogy mely rákok igényelnek azonnali beavatkozást, és melyeket lehet nyugvó állapotban hagyni. Ám jó lenne, ha lenne valami, amit a férfiak tehetnének annak érdekében, hogy megakadályozzák a szunnyadó rákok felébredését.

Ekkor került képbe a metformin.

Totális csalódás

A MAST (Metformin Active Surveillance Trial) egy III. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amelyet 12 rákközpontban végeztek Kanadában.(9) A vizsgálatba olyan, alacsony kockázatú, lokális prosztatarákban szenvedő férfiakat vontak be, akik aktív megfigyelés alatt álltak és akiknél kizárható volt a cukorbetegség. 408 férfi szedett metformint (napi kétszer 850 mg) vagy placebót. 36 hónapig követték nyomon őket; a vizsgálat felénél és végén az aktív megfigyelés részeként biopsziát végeztek náluk. Az elsődleges végpont annak megállapítása volt, hogy a metformin késlelteti-e a férfiak rákos megbetegedésének progresszióját (romlását).

A három év elteltével a 408 férfi közül 144-nél progrediált a rák: a metformin-csoportban70-nél, pedig a placebo-csoportban74-nél. Nem volt tehát szignifikáns különbség a két csoport között sem az általános progressziómentes túlélés, sem a progresszió altípusai tekintetében.(9) Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség azok közt sem, akiknél az utolsó biopszia negatív eredményt mutatott - ami egyébként hosszabb távú előnyre utalhatott volna: 41,0% a metformin-csoportban szemben a placebo-csoport 31,1%-ával.(9)

Elhízottaknál kockázat növekedés!

Ha figyelembe vesszük, hogy a metformin és a rák közötti összefüggésre vonatkozó epidemiológiai adatok kizárólag a cukorbetegség kezelésére metformint szedő férfiakra vonatkoznak, joggal merülhet fel a kérdés, hogy a metformin és az alacsony prosztatarák-kockázat között megfigyelt összefüggés vajon az inzulinrezisztencia javításával függ-e össze, és így csak azoknál a személyeknél hatékony-e, akik valahol a metabolikus szindróma és a cukorbetegség közötti spektrumon helyezkednek el.

Erre a kérdésre nem lehet biztosan válaszolni, mivel a MAST-vizsgálat szigorúan kizárta a cukorbeteg férfiakat - de egy előre kiszemelt alcsoport-elemzésben a kutatók külön vizsgálták az eredményeket az elhízott (BMI ?30) és a nem elhízott alanyok esetében, mivel az elhízott embereknél sokkal nagyobb a valószínűsége az inzulinrezisztenciának, mint a karcsúbbaknál.(9)

A nem elhízott betegek esetében továbbra sem volt szignifikáns különbség a metformin és a placebo csoport között. Viszont az elhízott betegeknél a metformin 2,36-szoroskockázatot jelentett a betegség progressziójára - ami pontosan az ellenkezője annak, amit várnánk, ha a metformin és az alacsony rákkockázat közötti összefüggés a megfigyeléses tanulmányokban a glükózanyagcserére gyakorolt hatásának lenne köszönhető!(9) Azaz, a metformin szedése javíthatott az inzulinrezisztencián, de komolyan serkentette a rák romlását.

Alternatív megoldásként a megfigyeléses adatok (10) utalhatnak arra, hogy ha a metforminnak van védő hatása a prosztatarákos halálozással szemben, az inkább a prosztatarákos betegek anyagcsere-egészségének javulásából származik, mintsem a rák kontrollálásából.

Ezzel a hipotézissel összhangban a STAMPEDE-vizsgálat valóban kimutatta, hogy a metformin jelentősen enyhítette az androgénmegvonásos terápia káros metabolikus hatásait, ugyanakkor nem csökkentette a rákos halálozást, bár a metformin azoknál a férfiaknál javította a túlélést, akiknél a betegség előrehaladottabb stádiumban volt.(4)

A MAST vizsgálat megállapította, hogy a metformin alig hasznos a másodlagos megelőzésben az aktív megfigyelés során.

A csecsemőről és a fürdővízről

A metformin alkalmazása és a rák kockázatának, illetve a rák okozta halálozás kockázatának csökkenése közötti kezdeti megfigyelések számos klinikai vizsgálatot indítottak el, amelyek többsége kudarcot vallott.

Egy 2022-es metaanalízis, amely 22 randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatot elemezett, és amelyekben 5 943 résztvevőnél tesztelték a metformint rák elleni kezelésként vagy kiegészítő terápiaként, azt találta, hogy a metforminnek nem volt hatása a progressziómentes túlélésre (amikor a rák stabilizálódik, azaz nem romlik), sem az általános túlélésre.(11)

A metformin elhanyagolható hatást gyakorolt a reproduktív rendszer rákos megbetegedéseiben (mell-, petefészek-, méhnyálkahártya- és prosztatarák) a progressziómentes túlélésére, de az emésztőrendszeri rákok esetében 1,45-szörös mértékben csökkentette a progressziómentes túlélést.(11) Az itt idézett metaanalízis lezárása után publikált vizsgálatok azt állapították meg, hogy a metformin nem javította a progressziómentes túlélést előrehaladott stádiumú petefészekrákban szenvedő nőknél,(12) a magas kockázatú, operálható emlőrák esetében,(13) illetve prosztatarákban szenvedő férfiaknál (4).

Míg ez a metaanalízis olyan vizsgálatokat összesített, amelyekben a metformint már fennálló rákok kezelésére alkalmazták, egy másik metaanalízis - amely 27 metformin-klinikai vizsgálat, amely az újonnan kialakult rákos megbetegedések előfordulását vizsgálta, megállapította, hogy a metforminnak nincs megelőző hatása.(14) A metaanalízis több mint 20 000 embert és 378 új rákos esetet foglalt magában, így statisztikai ereje elegendő volt ahhoz, hogy kizárja a metformin rákos megbetegedések kialakulását gátló hatását. Az eredmény ugyanaz volt akkor is, amikor a kutatók az elemzésüket azokra a vizsgálatokra korlátozták, amelyek két évnél hosszabb ideig tartottak, vagy amelyekben a metformint szedő alanyok súlya nőtt vagy csökkent.(14)

Ez a hosszú kudarcsorozat után szólni kell egy maroknyi viszonylag kis méretű vizsgálatról, amelyek arra utalnak, hogy a metformin előnyös lehet bizonyos, magas kockázatú, rákot megelőző állapotok esetén.

A vastagbél- és végbélrák megelőzése

Egy randomizált, kontrollált vizsgálatban, amelyben 151 olyan nem cukorbeteg személy vett részt, akiknél korábban már kolorektális polipokat vagy adenómákat (magas kockázatú polipokat) távolítottak el. Két csoportra osztották őket, az egyik csoport naponta 250 mg metformint, vagy placebót kapott. Egyéves utánkövetés után a metformin 40%-kal csökkentette az új adenómák kialakulásának kockázatát , és harmadával csökkentette a polipok kiújulását. Súlyos nemkívánatos események nem fordultak elő.(15) Ezt a vizsgálatot egy ugyanazon kutatócsoport által végzett, kis létszámú, pozitív eredményű pilot tanulmány előzte meg.(16)

Nemrégiben kínai tudósok végeztek egy randomizált kontrollált vizsgálatot egy még magasabb kockázatú csoportban: a nem cukorbeteg 272 személynél korábban már 3 vagy több adenómát távolítottak el. A kutatók az önkénteseket 3 csoportba sorolták: egyikben 500 mg, a másikban 1000 mg metformint adtak, a harmadik csoport nem kapott semmit. Egy év elteltével a kontrollcsoport alanyainak 48,9%-ánál jelentkezett adenoma-kiújulás, szemben a két metformin-csoportban mért körülbelül 30%-kal - ez statisztikailag szignifikáns különbség volt.(17)

A kép azonban nem minden tekintetben pozitív, még a kolorektális adenoma kockázata tekintetében sem. Egy kis létszámú vizsgálatban Park és munkatársai placebo-kontrollos randomizált kontrollált vizsgálatot (RCT) végeztek a metforminnal 34, familiáris adenomatosus polipózisban szenvedő betegen; ez egy örökletes genetikai betegség, amelyben nagy számú, rákra hajlamos polip alakul ki a vastagbélben. A metformin két adagja közül egyik sem csökkentette a placebóhoz képest a polipok számát vagy méretét.(18)

A méhnyálkahártya-rák megelőzése

A méhnyálkahártya (az endometrium) rákja már most is a világ egyik leggyakoribb női rákbetegsége - és előfordulási aránya emelkedik, részben azért, mert az elhízás és az inzulinrezisztencia a betegség fő kockázati tényezői, és ezek előfordulási gyakorisága drámaian megnőtt.

Az inzulinrezisztencia szerepe a betegségben arra ösztönözte a tudósokat, hogy a metformint a méhnyálkahártya-rák teljes spektrumában teszteljék.

A méhnyálkahártya-hiperplázia - egy olyan állapot, amelyben a méhnyálkahártya sejtjei túl gyorsan szaporodnak - hajlamosítja a nőket a méhnyálkahártya-rák kialakulására. Mivel a méhnyálkahártya-hiperplázia egyik kiváltó tényezője az ösztrogén, amelyet a progeszteron nem "ellensúlyozza", az orvosok gyakran szintetikus progeszteron-származékokat (progesztineket) alkalmaznak az EH megelőzésére vagy kezelésére. A méhnyálkahártya-hiperplázia kezelésére alkalmazott metformin-vizsgálatok metaanalízisében a metformin hatékonyabbnak tűnt a progesztinekkel szemben. A kutatók azonban óvatosságra intenek az eredményekkel szemben a kis mintanméret és egyéb torzítási kockázatok miatt.(19)

Egy másik tényező, amely növelheti a nők endometriumrák kockázatát, a tamoxifen, egy ösztrogénreceptorokra ható gyógyszer, amelyet bizonyos emlőrákok kezelésére, valamint egyes magas kockázatú nőknél az emlőrák kialakulásának kockázatának csökkentésére alkalmaznak. A tamoxifen előnyei ellenére ösztrogénszerű stimuláló hatása kis mértékben növeli az endometriumrák kockázatát. A kutatók ezért azt vizsgálták, hogy a metformin potenciálisan védelmet nyújthat-e a tamoxifennel kezelt emlőrák-túlélők számára. Egy 102 nő bevonásával végzett, placebo-kontrollos randomizált kontrollált vizsgálatban a tamoxifen-kezelés megkezdését követő egy év elteltével a metformin szignifikánsan csökkentette a méhnyálkahártya medián vastagságát.(20)

Hogy állunk?

Tehát mi a helyzet? A sikertelen klinikai vizsgálatok gyakran akkor a legértékesebbek, amikor rávilágítanak korábbi hipotézisek tarthatatlanságára. A MAST-vizsgálat tovább erősíti azokat a bizonyitékokat, amelyek szerint a metformin nem általános célú rákellenes gyógyszer. Marad viszont egy maroknyi szűkebb körű, érdekes kérdés.

Az eddigekből világossá vált, hogy nem érdemes metformint a rák megelőzésére szedni, mert már rendelkezünk bizonyítékkal arra, hogy ez nem működik.(14)

Ráadásul a hatástalanság mellett van egy másik probléma a metforminnal.

Kárba veszett erőfeszítések?

Vizsgálatok kimutatták, hogy a metformin csökkentette az aerob edzés utáni vázizom-mitokondriális légzést, a szív- és tüdőállóképességet és a teljes test inzulinérzékenységének a javulását (21, 22). A kutatók feltételezték, hogy a metformin megakadályozza a vázizom-mitokondriális légzés növekedését anélkül, hogy befolyásolta volna a fehérjeszintézist. Nem ez volt az első vizsgálat, amely kimutatta, hogy a metformin csökkentheti a testmozgás által kiváltott szív- és tüdőállóképesség növekedést és az inzulinérzékenység-javulást cukorbetegségben nem szenvedő embereknél, hiszen egy 2010-es és egy 2012-es tanulmány is hasonló eredményekre jutott. Nem csak ez, hanem előzetes eredmények is arra utalnak, hogy a metformin az embereknél, különösen időseknél gátolhatja a vázizom-tömeg növekedését az ellenállásos edzés hatására is.

Másodszor pedig ma már több klinikai vizsgálat is megerősíti, hogy a metformin gátolja a testmozgás előnyeinek hasznosulását, pedig ez a jelenleg rendelkezésünkre álló leghatékonyabb, széles körű hatással bíró, hosszú élettartamot elősegítő beavatkozás (21 ,22 ).

Ezek a tanulmányok viszont egyre pontosabb képet adnak nekünk: nem arról van szó, hogy "metformint az ivóvízbe", vagy akár "metformint minden rákos betegnek", hanem olyan konkrét esetekről, amikor egy olcsó, elterjedt gyógyszer képes lehet megvédeni bizonyos embereket a ráktól. Ezeket a kivételeket azonban még további vizsgálatokkal kell alátámasztani.

Ez egy tanulság, amelyet mindannyian megtanulhatunk az étrendkiegészítőkkel, sőt a gyógyszerekkel kapcsolatos hozzáállásunkból is: ne dőljünk be a homályos ígéreteknek, miszerint egyetlen molekula homályosan meghatározott előnyöket nyújt minden ember számára. Követeljünk jól meghatározott szigorú bizonyítékokat az előnyökről jól meghatározott problémákra és jól meghatározott populációkra vonatkozóan.

 

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre