Forrás:WILLIAM FALOON: Why We should Test Insulin Blood Levels? Life Extension Magazine, 2023 jun. 7-11.
Fordította: Czárán Judit
Az inzulinszint mérése ugyanolyan fontos, mint a vércukoré, csak éppen ezt nálunk széles ívben hanyagolják.
A vérvizsgálatokat megrendelő ügyfeleink gyakran kérdezik, miért mérjük az éhgyomri inzulinszintet. Ennek egyik oka az, hogy a magasabb éhgyomri inzulinszint összefügg az alacsonyabb várható élettartammal (1), valamint a rák (2-5) és a szív- és érrendszeri betegségek megnövekedett kockázatával (6-8). Az inzulintermelést a vércukorszint és a hormonok szabályozzák. Inzulinrezisztencia esetében az éhgyomri inzulinszint megemelkedik. (9, 10 ) A magasabb inzulinszint kezdetben segíthet a vérből a sejtekbe kényszeríteni a glükózt, (10) az inzulinrezisztencia súlyosbodásával azonban már a megnövekedett inzulintermelés sem képes megfelelően normalizálni a vércukorszintet.(10) A korai diagnózist sokszor az teszi lehetetlenné, hogy a vérvizsgálat többnyire csak a glükóz- és a HbA1c-mérésére terjed ki (a vörösvérsejtek cukortartalma, ami 3 havi átlag vércukorszintet mutat), az éhgyomri inzulinszintre nem.
Mivel a magasabb inzulinszintek átmenetileg csökkenthetik a glükóz- és HbA1c-szintet, ezáltal tulajdonképpen elfedik a glikémiás kontrollal kapcsolatos problémákat. (10)
Más szavakkal ez azt jelenti, hogy a vércukorszint és a HbA1c lehet "normális" a laborleleten, ám ez az éhgyomri inzulin vizsgálata nélkül hamis biztonságérzetet kelthet, mivel nem derül ki belőle, hogy nem a magas inzulinszint segít-e a glükózt és a HbA1c-t elfogadható tartományokban tartani. (11) Márpedig a szuboptimális glikémiás kontroll már az előtt növeli a leggyakoribb időskori betegségek kialakulásának kockázatát, hogy a II. típusú cukorbetegség valójában kifejlődne. (13-16) A romló glikémiás kontroll ezenkívül észrevétlenül hozzájárulhat a cukorbetegség kialakulásához, ami perifériás idegkárosodáshoz (neuropátia), krónikus vesebetegséghez, és/vagy látásvesztéshez (retinopátiához) vezethet. (17) Az újonnan diagnosztizált cukorbetegek gyakran kérdezik, miért sújtja őket ilyen gyors egymásutánban ennyiféle betegség. A válasz pedig az, hogy ezek a betegségek évek óta lappangtak már az illető szervezetében a szuboptimális anyagcsere-szabályozás következtében, amit megfelelő vérvizsgálatokkal már korábban is fel lehetett volna ismerni. Egyes vizsgálatok kimutatták, hogy az éhgyomri inzulinszint pontosabb előrejelzője a kardiometabolikus kockázatnak, mint az inzulinrezisztencia maga. (18 ,19) Napjaink egyik legsúlyosabb globális egészségügyi problémáját az elhízással és az inzulinrezisztenciával kapcsolatos anyagcserezavarok jelentik. (20,21) Vannak hatékony módszerek (például a diéta és a testmozgás) a II. típusú cukorbetegség progressziójának lassítására, illetve szinten tartására - de a megelőzés kritikus fontosságú. Ahhoz, hogy pontosabb képet kapjunk az adott személy glikémiás státuszáról, a vércukor- és HbA1c-szinttel együtt az éhgyomri inzulinszintet is mérni kellene.
A II. típusú cukorbetegségben szenvedők aránya világszerte minden korcsoportban növekvő tendenciát mutat. A betegségmegelőzési és járványügyi központok közérdekű közleményekben hívják fel a figyelmet arra, hogy akár minden harmadik amerikai felnőtt is a prediabétesz állapotában lehet. (20) A "prediabétesz" kifejezés azonban félrevezető. Kevesen tudják ugyanis, hogy a glükóz-egyensúly felborulásának már a kezdeti szakaszai is súlyos szöveti károsodást okoznak. És ez még azelőtt történik, hogy hivatalosan diagnosztizálnák a II. típusú cukorbetegség fennállását. (16) Ráadásul ezek a kórképek nem korlátozódnak a felnőttekre. A II. típusú cukorbetegséggel élő 20 év alatti amerikaiak aránya 2001-2017 között 95%-kal nőtt. (22). Ez megdöbbentő szám!
Miért szükséges a korai felismerés?
A II. típusú cukorbetegség általában akkor kezdődik, amikor a sejtek kezdenek rezisztenssé válni az inzulinnal szemben. (20) Amikor ez bekövetkezik, a vérben felhalmozódó glükóz arra készteti a hasnyálmirigyet, hogy nagyobb mennyiségű inzulint termeljen, és ezzel a sejtekbe kényszerítse a glükózt. Ez átmenetileg segít kompenzálni az inzulinrezisztenciát a célszövetekben (pl. csont, izom, máj). Az inzulinrezisztencia időszakában a súlygyarapodás utalhat a glikémiás kontroll elvesztésére. Ennek az az oka, hogy a magasabb glükóz és a magasabb inzulinszint hozzájárul a kóros zsírraktározáshoz. (1, 23) A súlygyarapodás és a fizikai inaktivitás növeli az inzulinrezisztencia kialakulásának kockázatát. (20) Az inzulinrezisztencia súlyosbodásával az inzulinszint gyakran megemelkedik, mivel a hasnyálmirigy megpróbálja kompenzálni és szó szerint a célszövetekbe kényszeríteni a glükózt, amely szövetek sejtszinten már rezisztenssé váltak az inzulin hatásával szemben. (1)
Ha a vérvizsgálat még az előtt kimutatja a magas éhgyomri inzulinszintet, hogy a vércukorszint és a HbA1c is megemelkedne, az lehetőséget ad rá, hogy a cukorbetegséget már abban a korai fázisában felismerjük, amikor az még nem okozott komolyabb károsodást. A közzétett adatok szerint az emelkedett éhgyomri inzulinszint hasznos diagnosztikai eszköz lehet a korai stádiumú inzulinrezisztencia kimutatására. (24) Egy tanulmány szerint az inzulinrezisztencia a koszorúér-betegségek kialakulásának legfontosabb kockázati tényezője. (25) Más vizsgálatok is rámutatnak az éhgyomri inzulinszint szerepére bizonyos betegségek előrejelzésében, és azt sugallják, hogy a hiperinzulinémia (magas éhgyomri inzulinszint) gyakran az inzulinrezisztencia következménye és okozója is egyben.(16) A hipertónia (magas vérnyomás) és az emelkedett inzulinszint között egyértelmű összefüggés áll fenn.(26) Hogy a túl magas inzulinszinttel és az inzulinrezisztenciával járó szövetkárosodás miért okoz vérnyomás emelkedést, abban összetett mechanizmusok játszanak szerepet. (27).
Vesekárosodás
Krónikus vesebetegségben egyre több ember szenved, ami összefügg az elhízás, a magas vérnyomás és a cukorbetegség gyakoribbá válásával. Az inzulinrezisztencia és a magas vérnyomás hajlamossá teszi az embert a korai érelmeszesedésre (28,29) és más, a krónikus vesebetegséghez hozzájáruló kórképek kialakulására. (21,32) A kardiometabolikus szindróma, (az anyagcsere működési zavarainak összessége, amelyet inzulinrezisztencia, csökkent glükóztolerancia, zsíranyagcsere zavarok, magas vérnyomás és viszcerális elhízás jellemez) a kardiovaszkuláris betegségek (33,34) és a veseelégtelenség kockázatának a növekedésével jár együtt. (35,36)
Az inzulinrezisztencia és a hiperinzulinémia kardiometabolikus szindrómában betöltött szerepe miatt fontos, hogy rendszeresen mérjük az éhgyomri inzulin szintjét a vérben. Az 5 μIU/mL feletti éhgyomri inzulinszint a jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján már szuboptimálisnak tekinthető. Az anyagcsere egészségének javítását szolgáló lépések közé tartozik az egészséges, növényi alapú étrendre való áttérés, amely kevés egyszerű cukrot, feldolgozott állati terméket és a telített zsírt tartalmaz, viszont gazdag a metabolikus egészséget támogató tápanyagokban. (37) A fizikai aktivitás szintén fontos az anyagcsere egészsége szempontjából. Ezen életmódbeli változások mellett, az egyéni szükségletek figyelembevételével az orvos gyógyszert is írhat fel a betegnek, például metformint (38,39) és/vagy SGLT2-gátlót (40,41), például a Jardiance-t, amelyek tovább javíthatják az anyagcserét, és megakadályozhatják, hogy a II. típusú cukorbetegség teljes mértékben kifejlődjön. (A II.-es típusú cukorbetegség teljes mértékben visszafordítható. lásd. Szendi Gábor: A cukorbetegség gyógyítható? Hát persze! https://www.tenyek-tevhitek.hu/cukorbetegseg-diabetesz-gyogyithato.htm ) Az előrehaladott stádiumú vesebetegség azonban az orvostudomány jelenlegi állása szerint már nem visszafordítható. A kockázati tényezők korai azonosítása az éhgyomri inzulinszint mérését is tartalmazó vérvizsgálatok segítségével lehetővé teszi, hogy időben megtehessük a kockázatcsökkentő lépéseket.
Rák
Az inzulin közvetlen és közvetett hatással van a rákos sejtek progressziójára, proliferációjára és metasztázisára.(42 ,43) A hiperinzulinémia és a rákhalálozás közötti összefüggést vizsgáló tanulmányok ellentmondásosak. Ennek egyik oka a hiperinzulinémia meghatározására használt felső határ referencia-tartomány lehet: az éhgyomri inzulinszint standard referencia-tartománya például 2,6 μIU/ml-nél kezdődik, és egészen a megdöbbentően magas 24,9 μIU/ml-ig terjed. (44) A Life Extension már hosszú ideje mondja, hogy az éhgyomri inzulinszintet 7,0 μIU/ml alatt, az optimális éhgyomri inzulinszintet pedig 5,0 μIU/ml kellene tartani.
A mai laboratóriumi referenciatartományok szerint viszont addig nem beszélhetünk hiperinzulinémiáról, amíg az éhgyomri inzulinszint nem emelkedik 24,9 μIU/ml fölé. Ez 3-5-ször magasabb az optimálisnál. Egy vizsgálat szerint a tüdőrák előfordulása megduplázódik azoknál a férfiaknál, akiknek az éhgyomri inzulinszintje a legfelső 25%-ba esik a legalacsonyabb 25%-ba esőkhöz képest. A tanulmány ebből azt a következtetést vonja le, hogy "Úgy tűnik, a vér magasabb éhgyomri inzulinkoncentrációja, valamint az inzulinrezisztencia összefügg a tüdőrák megnövekedett kockázatával."(45)
Hét különböző tanulmány nemek szerinti alcsoport-elemzése is szignifikáns összefüggést talált az éhgyomri inzulinszint és a rákhalálozás között. A magas inzulinszinttel rendelkező férfiaknál a rákhalálozás kockázata csaknem kétszerese az alacsony éhgyomri inzulinszinttel rendelkezőkének. (42) Az optimális éhgyomri inzulinszinttel kapcsolatos információhiány azonban elfedi a lakosság elől a magas, ám hivatalosan normálisnak tekintett inzulinrezisztencia-markereknek a rákkockázatra és rákhalálozásra gyakorolt hatását.
Hiperinzulinémia és rák
Egy 2021-ben megjelent hatalmas áttekintő tanulmány (369 hivatkozás) a túl magas inzulinszint egészségügyi kockázatait és mechanizmus szintűveszélyeit taglalja.(46) Az alábbiakban egy részletet közlünk a tanulmányból, melynek címe: "Hiperinzulinémia, elhízás, gyulladás és rák":
"A hiperinzulinémia a rákhalálozás kétszeres kockázatával járt együtt (47), és a normál testsúlyú embereknél is növelte a rákhalálozás kockázatát.(48) Vagyis a hiperinzulinémia a rákos megbetegedés és a rákhalálozás fokozott kockázatával jár. Azonban a hiperglikémiával ellentétben a hiperinzulinémia esetében nincs széles körben elfogadott konszenzus arról, hogy milyen inzulinkoncentráció esetén beszélhetünk hiperinzulinémiáról, ezért nehéz összehasonlítani a különböző vizsgálatok eredményeit. Mégis, vagy talán éppen ezért minden érv amellett szól, hogy tovább kutassuk a hiperinzulinémia és a rák kapcsolatát."
Mi az ellentmondások oka?
A Life Extension évtizedek óta publikál cikkeket arról, hogy a magas éhgyomri inzulinszint növeli bizonyos betegségek kockázatát. A szakirodalomban és az orvosok körében azonban nincs egységes álláspont azzal kapcsolatban, hogy mi az az éhgyomri inzulinszint, ami már veszélyeztető tényezőnek tekinthető. A konszenzus egyik akadályát az eltérő definíciók jelentik.
A hiperinzulinémiát néha a következőképpen határozzák meg:(46)
"A vérben lévő inzulin mennyisége a normálisnál magasabb".
Mivel a laboratóriumi referenciatartományok az éhgyomri inzulinszintet 24,9 μIU/ml-ig tekintik "normálisnak", az orvosok nem feltétlenül veszik észre az optimálisnál magasabb inzulinszintű betegek kockázatait. Pedig az 5,0-7,0 μIU/ml feletti éhgyomri inzulinszint szerintünk már sejtes inzulinrezisztenciára utalhat. A hiperinzulinémia meghatározására alkalmasabb az a definíció, amely azt mondja, hogy:
"A vérben a glükóz mennyiségéhez képest többlet inzulin kering".
Ám még ez a meghatározás is kihívássá teheti az orvos számára a vérvizsgálati eredmények értelmezését, mivel az amerikaiak többsége ma túlsúlyos, így az éhgyomri glükóz- illetve inzulinszintje nagy ingadozásokat mutathat. Ráadásul a sovány emberek is szenvedhetnek inzulinrezisztenciában, ami egy okkal több, hogy a vér éhgyomri inzulinszintjét is vizsgáljuk. Sürgősen szükség lenne tömeges felvilágosító kampányokra az inzulinrezisztenciával, illetve azzal kapcsolatban, hogy az éhgyomri inzulin-, glükóz- és HbA1c-szinttel kapcsolatos laboreredmények megfelelő értelmezésével az inzulinrezisztencia időben felismerhető legyen.
Mi az, amit már ma megtehetünk?
Az inzulinrezisztencia alapvető étrendi és életmódbeli változtatásokkal, beleértve a fizikai aktivitás növelését is, visszafordítható.(40,49-54) A vércukorszintet csökkentő mikrotápanyagok szedése diétával és a nagyobb fizikai aktivitással kombinálva ugyancsak sokat segíthet.
Ám, ha mindez nem elég, az orvos gyógyszert - metformint és/vagy egy SGLT2 gátlót - is felírhat a metabolikus egészség optimalizálására. Az SGLT2-gátlókat olyan márkanevek alatt forgalmazzák, mint a Jardiance, Farxiga, Invokana és mások. A metformin nevű AMPK-aktiváló gyógyszer javítja az inzulinérzékenységet, és közvetve csökkentheti az éhgyomri inzulinszintet, nagyrészt a perifériás inzulinérzékenység sejtszintű javítása útján. (49,55) A nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (SGLT2) gátló gyógyszerek növelik a glükóz vizelettel történő kiválasztását a vérből. Ez a gyógyszercsoport II. típusú cukorbetegségben szenvedő pácienseknél segít lassítani a krónikus vesebetegség progresszióját, valamint a kedvezőtlen kardiovaszkuláris események bekövetkezésének kockázatát.(56) Egyes vizsgálatok szerint az SGLT2-gátlók az éhgyomri inzulinszintet is csökkentik, ami vélhetőleg a magas vércukorszint csökkenésével függ össze.(57-59) Az első lépés azonban a vérvizsgálat, amely a vércukor, a HbA1c és az éhgyomri inzulin szintjét méri.
Szerintünk a következő laborértékeket érdemes megcélozni:
Bár ezek az értékek nem mindenki számára elérhetőek, a glikémiás státusz javítását célzó intézkedésekkel mindenképpen biztonságosabb tartományokba csökkenthetjük őket. Remélem, ezzel a cikkel sikerült rávilágítanunk, miért szerepel az éhgyomri inzulinszint mérése számos átfogó vérvizsgálati panelünkben.
Sejtes inzulinrezisztencia
A csökkent glikémiás kontroll miatt bizonyos emberek sejtjei ellenállóbbak az inzulin által stimulált glükózfelvétellel szemben, mint a normál glükóztoleranciával rendelkezők sejtjei. Az inzulinnak a sejtek glükózfelvételét serkentő képessége egyénenként nagyon eltérő lehet. A II. típusú cukorbetegség korai szakaszában sok betegnél az inzulin által stimulált glükózfelvétellel szembeni rezisztencia, illetve az ezt kompenzáló hiperinzulinémia jelenti az alapvető problémát.(1) A betegség súlyosbodásával azonban a hasnyálmirigysejtek teljesen leállhatnak az inzulintermeléssel, és ilyenkor a II. típusú cukorbeteg már inzulininjekciókra szorul.(1) A hasnyálmirigy inzulintermelésének fokozása átmenetileg megakadályozhatja a glükóz és a HbA1c érték emelkedését, ez azonban nem jelenti azt, hogy ez a kompenzációs (hiperinzulinémiás) válasz jóindulatú. A cukorbetegség (és a kapcsolódó szövődmények) korai stádiumban előre jelezhetők, ha az éhgyomri inzulinszint mérését is belevesszük a hagyományos vérvizsgálati panelekbe.
Hivatkozások:
1. Kolb H, Kempf K, Rohling M, et al. Insulin: too much of a good thing is bad. BMC Medicine. 2020 2020/08/21 ;18(1):224.
2. Gallagher EJ, LeRoith D. Hyperinsulinaemia in cancer. Nat Rev Cancer. 2020 Nov;20(11):629-44.
3. Dugnani E, Balzano G, Pasquale V, et al. Insulin resistance is associated with the aggressiveness of pancreatic ductal carcinoma. Acta Diabetol. 2016 Dec;53(6):945- 56.
4. Sun W, Lu J, Wu S, et al. Association of insulin resistance with breast, ovarian, endometrial and cervical cancers in non-diabetic women. Am J Cancer Res. 2016;6(10):2334-44.
5. Loftfield E, Freedman ND, Lai GY, et al. Higher Glucose and Insulin Levels Are Associated with Risk of Liver Cancer and Chronic Liver Disease Mortality among Men without a History of Diabetes. Cancer Prev Res (PhUa). 2016 Nov;9(11 ):866-74.
6. de Rooij SR, Dekker JM, Kozakova M, et al. Fasting insulin has a stronger association with an adverse cardiometabolic risk profile than insulin resistance: the RISC study. Eur J Endocrinol. 2009 Aug;161 (2):223-30.
7. Zhang X, Li J, Zheng S, et al. Fasting insulin, insulin resistance, and risk of cardiovascular or all-cause mortality in non-diabetic adults: a meta-analysis. Biosci Rep. 2017 Oct 31 ;37(5).
8. Ormazabal V, Nair S, Elfeky O, et al. Association between insulin resistance and the development of cardiovascular disease. Cardiovasc Diabetol. 2018 Aug 31;17(1):122.
9. Gutch M, Kumar S, Razi SM, et al. Assessment of insulin sensitivity/resistance. Indian J Endocrinol Metab. 2015 Jan-Feb; 19(1): 160-4.
10. Available at https://www.uptodate.com/contents/clinical-presentation-diagnosis- and-initial-evaluation-of-diabetes-mellitus-in-adults?search=hb%20A1c%20 test&source=search_result&selectedTrtle=1 -150&usage_type=default&display_ rank=1. Accessed March, 8,023.
11. Thomas DD, Corkey BE, Istfan NW, et al. Hyperinsulinemia: An Early Indicator of Metabolic Dysfunction. Journal of the Endocrine Society. 2019;3(9):1727-47.
12. McLarty RP, Alloyce JP, Chitema GG, et al. Glycemic control, associated factors, acute complications of Type 1 Diabetes Mellitus in children, adolescents and young adults in Tanzania. Endocrinology, Diabetes & Metabolism. 2021 ;4(2):e00200.
13. Ali MK, Bullard KM, Saydah S, et al. Cardiovascular and renal burdens of prediabetes in the USA: analysis of data from serial cross-sectional surveys, 1988-2014. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018 May;6(5):392-403.
14. Park C, Guallar E, Linton JA, et al. Fasting glucose level and the risk of incident atherosclerotic cardiovascular diseases. Diabetes Care. 2013 Jul;36(7):1988-93.
15. Brutsaert EF, Shitole S, Biggs ML, et al. Relations of Postload and Fasting Glucose With Incident Cardiovascular Disease and Mortality Late in Life: The Cardiovascular Health Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2016 Mar;71 (3):370-7.
16. Giri B, Dey S, Das T, et al. Chronic hyperglycemia mediated physiological alteration and metabolic distortion leads to organ dysfunction, infection, cancer progression and other pathophysiological consequences: An update on glucose toxicity. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2018 2018/11/01/;107:306-28.
17. Available at: https://www.cdc.gov/diabetes/managing/problems. html#:-:text=Common%20diabetes%20health%20complications%20 include,how%20to%20improve%20overall%20health. Accessed March 9,2023, 2023.
18. Rohling M, Kempf K, Kolb H, et al. The Epidemiological Boehringer Ingelheim Employee Study (Part 3): Association of Elevated Fasting Insulin Levels but Not HOMA-IR With Increased Intima Media Thickness and Arteriosclerosis in Middle- Aged Persons. Front Cardiovasc Med. 2021 ;8:752789.
19. de Rooij SR, Dekker JM, Kozakova M, et al. Fasting insulin has a stronger association with an adverse cardiometabolic risk profile than insulin resistance: the RISC study. Eur J Endocrinol. 2009 Aug;161(2):223-30.
19. de Rooij SR, Dekker JM, Kozakova M, et al. Fasting insulin has a stronger associa tion with an adverse cardiometabolic risk profile than insulin resistance: the RISC study. Eur J Endocrinol. 2009 Aug;161(2):223-30.
20. Available at https://www.cdc.gov/diabetes/basics/insulin-resistance.html. Accessed March, 9,2023.
21. Ahmed B, Sultana R, Greene MW. Adipose tissue and insulin resistance in obese. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2021 2021/05/01/;137:111315.
22. Available at https://www.cdc.gov/media/releases/2021/p0824-youth-diabetes. html. Accessed March, 7,2023.
23. Faruque S, Tong J, Lacmanovic V, et al. The Dose Makes the Poison: Sugar and Obesity in the United States - a Review. Pol J Food Nutr Sci. 2019;69(3):219-33.
24. ter Horst KW, Gilijamse PW, Koopman KE, et al. Insulin resistance in obesity can be reliably identified from fasting plasma insulin. IntJ Obes (Lond). 2015 Dec;39(12):1703-9.
25. Adeva-Andany MM, Martinez-Rodriguez J, Gonzalez-Lucan M, et al. Insulin resistance is a cardiovascular risk factor in humans. Diabetes Metab Syndr. 2019 Mar-Apr;13(2):1449-55.
26. Park SK, Jung JY, Choi WJ, et al. Elevated fasting serum insulin level predicts future development of hypertension. IntJ Cardiol. 2014 Mar 15;172(2):450-5.
27. Zhou MS, Wang A, Yu H. Link between insulin resistance and hypertension: What is the evidence from evolutionary biology? Diabetol Metab Syndr. 2014 Jan 31;6(1):12.
28. Reaven GM, Knowles JW, Leonard D, et al. Relationship between simple markers of insulin resistance and coronary artery calcification. J Clin Lipidol. 2017 Jul- Aug;! 1(4):1007-12.
29. Fakhrzadeh H, Sharif i F, Alizadeh M, et al. Relationship between insulin resistance and subclinical atherosclerosis in individuals with and without type 2 diabetes mel litus. J Diabetes Metab Disord. 2015;15:41.
30. Janus A, Szahidewicz-Krupska E, Mazur G, et al. Insulin Resistance and Endothelial Dysfunction Constitute a Common Therapeutic Target in Cardiometabolic Disorders. Mediators Inflamm. 2016 2016/06/20;2016:3634948.
31. Westergren HU, Svedlund S, Momo RA. et al. Insulin resistance, endothelial function, angiogenic factors and clinical outcome in non-diabetic patients with chest pain without myocardial perfusion defects. Cardiovasc Diabetol. 2016 Feb 19;15(1):36.
32. da Silva AA, do Carmo JM, Li X, et al. Role of Hyperinsulinemia and Insulin Resistance in Hypertension: Metabolic Syndrome Revisited. Can J Cardiol. 2020 May;36(5):671-82.
33. Bomfeldt KE, Tabas I. Insulin resistance, hyperglycemia, and atherosclerosis. Cell Metab. 2011 Nov2;14(5):575-85.
34. Kirk ER Klein S. Pathogenesis and pathophysiology of the cardiometabolic syndrome. J Clin Hypertens (Greenwich). 2009 Dec;11 (12):761 -5.
35. Oishi Y, Manabe I. Organ System Crosstalk in Cardiometabolic Disease in the Age of Multimorbidity. Front Cardiovasc Med. 2020,7:64.
36. Yerram R Karuparthi PR, Saab G, et al. The cardiometabolic syndrome and chronic kidney disease. Current Cardiovascular Risk Reports. 2008 2008/03/01 ;2(2):95-100.
37. Castro-Barquero S, Ruiz-Leon AM, Sierra-Perez M, et al. Dietary Strategies for Metabolic Syndrome: A Comprehensive Review. Nutrients. 2020 Sep 29; 12(10).
38. Lv Z, Guo Y. Metformin and Its Benefits for Various Diseases. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11:191.
39. Szymczak-Pajor I, Wenclewska S, Sliwinska A. Metabolic Action of Metformin. Pharmaceuticals (Basel). 2022 Jun 30; 15(7).
40. Ni L, Yuan C, Chen G, et al. SGLT2i: beyond the glucose-lowering effect. Cardiovasc Diabetol. 2020 Jun 26;19(1 ):98.
41. Xu B, Li S, Kang B, et al. The current role of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in type 2 diabetes mellitus management. Cardiovasc Diabetol. 2022 May 25;21 (1):83.
42. Ghanavati M, Rahmani J, Rinaldi G, et al. Fasting Insulin and Risk of Cancer Related Mortality in Non-diabetic Adults: A Dose-response Meta-analysis of Cohort Studies. Curr Diabetes Rev. 2020;16(4):357-63.
43. Goodwin PJ, Ennis M, Bahl M, et al. High insulin levels in newly diagnosed breast cancer patients reflect underlying insulin resistance and are associated with components of the insulin resistance syndrome. Breast Cancer Res Treat. 2009 Apr;114(3):517-25.
44. Available at https://www.labcorp.com/tests/004333/insulin. Accessed March 9, 2023.
45. Argirion I, Weinstein SJ, Mannisto S, et al. Serum Insulin, Glucose, Indices of Insulin Resistance, and Risk of Lung Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2017 Oct;26(10):1519-24.
46. Zhang AMY, Wellberg EA, Kopp JL, et al. Hyperinsulinemia in Obesity, Inflammation, and Cancer. Diabetes Metab J. 2021 May;45(3):285-311.
47. Walraven I, van *t Riet E, Stehouwer CD, et al. Fasting proinsulin levels are significantly associated with 20 year cancer mortality rates. The Hoorn Study. Diabetologia. 2013 May;56(5):1148-54.
48. Tsujimoto T, Kajio H, Sugiyama T. Association between hyperinsulinemia and increased risk of cancer death in nonobese and obese people: A population-based observational study. IntJ Cancer. 2017 Jul 1 ;141 (1):102-11.
49. Diabetes Prevention Program Research G. Long-term effects of lifestyle intervention or metformin on diabetes development and microvascular complications over 15-year follow-up: the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Nov;3(11):866-75.
50. Ethan M. Balk M, MPH, Amy Earley, BS, Gowri Raman, MD, MS, Esther A. Avendano, BA, Anastassios G. Pittas, MD, MS, and Patrick L. Remington, MD, MPH Combined Diet and Physical Activity Promotion Programs to Prevent Type 2 Diabetes Among Persons at Increased Risk: A Systematic Review for
the Community Preventive Services Task Force. Annals of Internal Medicine. 2015;163(6):437-51.
51. Munir KM, Chandrasekaran S, Gao F, et al. Mechanisms for food polyphenols to ameliorate insulin resistance and endothelial dysfunction: therapeutic implications for diabetes and its cardiovascular complications. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2013 Sep 15;305(6):E679-86.
52. Mirabelli M, Chiefari E, Arcidiacono B, et al. Mediterranean Diet Nutrients to Turn the Tide against Insulin Resistance and Related Diseases. Nutrients. 2020 Apr 12;12(4).
53. Yaribeygi H, Atkin SL. Simental-Mendia LE, et al. Molecular mechanisms by which aerobic exercise induces insulin sensitivity. J Cell Physiol. 2019 Aug;234(8):12385-92.
54. Hawley JA, Lessard SJ. Exercise training-induced improvements in insulin action. Acta Physiol (Oxf). 2008 Jan;192(1):127-35.
55. Herman R, Kravos NA. Jensterle M, et al. Metformin and Insulin Resistance: A Review of the Underlying Mechanisms behind Changes in GLUT4-Mediated Glucose Transport. Int J Mol Sci. 2022 Jan 23;23(3).
56. Mima A. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in Patients with Non-Diabetic Chronic Kidney Disease. Adv Ther. 2021 May;38(5):2201-12.
57. Tobe K, Suganami H, Kaku K. Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, tofo-gliflozin, shows better improvements of blood glucose and insulin secretion in patients with high insulin levels at baseline. J Diabetes Investig. 2018 Jul;9(4):862-9.
58. Okura T, Fujioka Y, Nakamura R, et al. The sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor ipragliflozin improves liver function and insulin resistance in Japanese patients with type 2 diabetes. Sci Rep. 2022 Feb 3;12(1):1896.
59. Esterline RL, Vaag A, Oscarsson J, et al. MECHANISMS IN ENDOCRINOLOGY: SGLT2 inhibitors: clinical benefits by restoration of normal diurnal metabolism? Eur J Endocrinol. 2018 Apr; 178(4): R113-R25.
60. Kahn R. Metabolic Syndrome. Circulation. 2007;115(13):1806-11.