Szendi Gábor:
Veseműködés és hosszú élet:
a közös nevező a klotho

Különös összefüggés áll fenn a veseműködés minősége, az élethossz és a vese általa termelt fehérje, a klotho közözött.

 

A Google adatkezelési elvei

 

Nem is tudom, mivel kelthetem fel az olvasó érdeklődését jobban: ha hosszabb életet ígérek neki, vagy ha a veseelégtelensége romlását ígérem megállítani? Előbbi a fiatalokat általában nem érdekli, ők még azt gondolják, olyan messze van még az öregség. A veseelégtelenség pedig maximum azokat motiválhatja a tovább olvasásra, akik tudnak veséjük alulműködéséről. Mindenesetre, mint a hajótöröttek, nem tehetek mást, mint "cikkbe zárva" elküldöm üzenetemet, aztán, aki akarja, kibontja.

Egy nagy összesítő tanulmány szerint a világon 700 millió vesebeteg van; a 133 nyilvántartott halálozási ok közül a veseelégtelenség okozta halál a 12. Magyarországon 2017-ben 1 300 000-nél is több volt a vesebetegek száma, és több mint 1500 ember halt meg krónikus veseelégtelenségben. Hazánkban 1990 és 2017 között 34%-kal nőtt a krónikus vesebetegek száma. A világon évente 2.5 millió veseátültetés történik, de 2030-ra ez a szám meg fog duplázódni. A világon évente 2-7 millió ember abba hal bele, hogy nem kap új vesét (GBD Chronic Kidney Disease Collaboration, 2020).

A cég általam ajánlott kedvezményes termékei itt tekinthetők meg


A veseműködést általában az eGFR (estimated Glomerular Filtration Rate, azaz becsült Glumerulus Szűrési Arány) alapján szokták megítélni. Az eGFR értéke nagyjából megmutatja, mennyi még a várható élettartam 40 fölött. A 40 éves férfiak és nők várható élettartama 30,5 és 34,6 év volt ≥ 60 ml/min/1,73 m2 eGFR esetén, 24,5 és 28,7 év eGFR 45-59 ml/min/1,73 m2 esetén, 14,5 és 16,5 év eGFR 30-44 ml/min/1,73 m2 esetén, illetve 10,4 és 9,1 év eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2 esetén. A nők várható élettartama minden életkorban és eGFR-kategóriában hosszabb volt, mint a férfiaké, kivéve az eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2 esetében, ahol nemenként nem volt különbség a várható élettartamban. Az egyes eGFR érték intervallumok megfelelnek a vesekárosodást jelző fokozatoknak. A végállapotú, előbb-utóbb dialízist igénylő állapot az utolsó, a 60 ml/min/1,73 m2 -nél nagyobb értéket a jól működő vese jelének tekintik, de azért az ideális a 90 ml/min/1,73 m2 feletti érték (Turin és mtsi., 2012).

Nem tudom, feltűnt-e kedves olvasómnak, hogy a bevezetőben említett dilemmám (hosszú élet vagy megállított veseromlás) valójában ugyanannak a kérdésnek kétféle tálalása, ugyanis a jó vesefunkció bizonyos keretek közt a hosszú élet titka. A továbbiakban a "bizonyos keretekre" teszem majd a hangsúlyt, azaz lehet a jóslatokkal dacolni, ha teszünk némi életmód változtatást és szedünk ezt-azt.

De, hogy ne essünk pánikba a rutin laborunktól, ha kiböngésztük belőle a GFR értéket, egy-két megjegyzés annak értékeléséhez.

A vér kreatinin szintjét számos tényező befolyásolja, amit az eGFR érték becslésénél nem tudnak figyelembe venni. Az eGFR-t a vér kreatinin szintjéből számítják, ez pedig a lebomló (saját és elfogyasztott) fehérjéből származik. Ha valaki nagy izomzattal rendelkezik, az átlagnál rosszabb lehet az eGFR értéke, mivel az izomsejtek folyamatosan esnek szét, és ez megemeli a kreatinin szintet. Megfordítva, ha valakinek az eGFR értéke normális tartományba esik, de sovány és gyenge izomzatú, vagy fehérjehiányosan táplálkozik, akkor felmerülhet a csökkent veseműködés gyanúja. Megtévesztően növeli a vér kreatinin szintjét a hús-, vagy a fehérjeporok fogyasztása valamint a kreatin nevű, sportolók által előszeretettel fogyasztott étrendkiegészítő (Willis és mtsi., 2010). Számos gyógyszer is befolyásolhatja az eGFR szintet. Ilyen esetekben olykor tévesen, csökkent vesefunkciót állapíthatnak meg. Ezért mindig fontos csökkent eGFR értéknél az életmódot és a testalkatot figyelembe venni. Mivel -akár - észrevétlen - fertőzések is akutan csökkenthetik a veseműködést, alacsonyabb eGFR értéknél fontos a vizsgálat megismétlése pár hét múlva.

A cég összes kedvezményes terméke itt tekinthető meg


További eltérést és riadalmat okozhat a labor által alkalmazott eGFR számítás. Régebben a Cockcroft-Gault egyenletet alkalmazták, aminél sokkal pontosabb és magasabb értéket ad az MDRD (Modification of Diet in Renal Disease, azaz Étrend módosítás vesebetegségben) egyenlet (Coresh J, Stevens, 2006). Azonban alacsony értékek esetén még pontosabb és általában magasabb értéket ad ki a CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, azaz Krónikus Vesebetegség Epidemiológiája Együttműködés) egyenlete (Mula-Abed és mtsi., 2012). Pl. férfiaknál a 80 µmol/l-nál kisebb kreatinin értékekre az alábbi képlet pontosabb.

eGFR (ml/min/1.73m2) = 141 x (Kreatin-érték/79.2)-0.411 x (0.993) Életkor

Nőknél a 62 µmol/l-nél kisebb kreatinin szintre az alábbi képlet ad pontosabb értéket:

eGFR (ml/min/1.73m2) = 144 x (Kreatin-érték /61.6)-0.329 x (0.993) Életkor

Megértem, ha a negatív, tizedes értékű hatványok sokakat zavarba hoznak, de csak van a rokonok vagy ismerősök közt valaki, aki tud ezekkel számolni. Megéri.

De miért is jelzi a várható élettartamot a veseműködés szintje?

A vese számos olyan problémára érzékeny, amit a civilizációs betegségek okoznak, mivel az egész vese a hajszálerek működésére épül, és ateroszklerózisban, magas vérnyomásban, magas vércukorszint (pláne cukorbetegség esetén) ezek a mikroerek károsodnak legelőbb. Ma a végállapotú vesebetegség leggyakoribb oka az 1-es és 2-es típusú cukorbetegség. A 2-es típusú cukorbetegek felénél, az 1-es típusnak a harmadánál alakul ki diabéteszes vesebetegség. Az 1-es típusnál a korai diagnózis és a vércukorszint megfelelő szabályozása csökkenti a kockázatot, míg a 2-es típus diagnosztizálását sokszor évekig, évtizedekig megelőzi a kezeletlen magas vércukorszint (Thomas és mtsi., 2015).

A magas vérnyomás és a vesebetegség közt oda-vissza kapcsolat van. Vesebetegeknek magas vérnyomásuk alakul ki, ami tovább rontja a veseműködésüket, s a más okból kialakuló magas vérnyomás károsítja a vesét. Minden 10 Hgmm vérnyomás emelkedés 11%-kal növeli meg a végállapotú vesebetegség kialakulását (Barri, 2008).

Mi ront, és mi javít a veseműködésen

Végső soron mindezek visszavezethetők az elhízásra, de legalábbis a sok finomított szénhidrát fogyasztására, ami a nyugati társadalmakat jellemzi. Amikor egy vizsgálatban tesztelték, miként hat a GFR értékre a magas glikémiás indexű szénhidrátok alacsonyra cserélése, a GFR érték nőtt. Ha a szénhidrátot is csökkentették, azaz a lowcarb étrend hatását is vizsgálták (ebben magasabb a zsír és fehérje aránya), ez is javított a GFR értéken, bár a szerzők aggodalmukat fejezték ki amiatt, hogy ez esetleg átmeneti javulás, ami később a több fehérje miatt romláshoz fog vezetni (Juraschek és mtsi., 2016). Két egyéves vizsgálat azonban ezt az aggodalmat eloszlatta (Tay és mtsi., 2015; Brinkworth és mtsi., 2010).

A cég összes kedvezményes terméke itt tekinthető meg


A fogyás nyilvánvalóan a vércukorszint és a gyulladásszint csökkentésén keresztül javít a vesefunkción. A három havi átlagos vércukorszintet mutató HbA1c 1%-os csökkenése 6.0 ml/min/1.73 m2 javított a GFR értéken (Rigalleau és mtsi., 2006). A CRP (C-reaktív protein) a rutinlaborban is mért gyulladásjelző, ennek magas értéke (nagyobb, mint 1 mg/l) 7 év követés alapján független kockázati faktora a krónikus vesebetegségnek (Kugler és mtsi., 2015).

Mivel a magas vérnyomás folyamatosan károsítja a vesét, a vérnyomás csökkentése mindenképpen fontos. Az ACE-gátlók (Angiotenzin-konvertáló enzim) különösen hatékonyak a veseműködés javításában, még súlyos esetben is javítják a GFR értéket (Ruggenenti és mtsi., 1999). Hasonló pozitív hatása van az AT1 (angiotenzin-II) receptor antagonistáknak is, de a leghatásosabbnak az ACE-gátlók és az AT1 receptor antagonista kombinált alkalmazásának (Wolf és mtsi., 2005).

Vannak gyógyszerek, amiket orvosok rutinosan írnak fel betegeiknek, sőt megsértődnek, ha azok nem akarják szedni. Nyilván hisznek abban, hogy jót tennének betegeikkel.

Az egyik ilyen a koleszterinszint csökkentő sztatin gyógyszercsalád. Túl azon, hogy a koleszterinszint csökkentés nem meghosszabbítja, hanem megrövidíti az életet (Szendi, 2009; Hamazaki és mtsi., 2015), rengeteg egyéb mellékhatása is van, többek közt a sztatin szedők negyedénél fellépő izomfájdalmakat a gyógyszer okozza (Buettner és mtsi., 2008). Ez gyakran izomsejt elhalással és ebből fakadóan megemelkedett kreatinin szinttel jár. Bár tucatjával találni olyan tanulmányokat, amelyek krónikus vesebetegség javítására is ajánlják a sztatinokat (mire nem ajánlják?), a precíz placebokontrollos vizsgálatok semmiféle védőhatást nem találtak (Honore és mtsi., 2017). Ráadásul 2 millió, addig veseproblémában nem szenvedő, sztatinkezelésbe kezdő személynél a gyógyszerszedés első 120 napjában 34%-kal nőtt meg az akut vesekárosodás miatt szükségessé vált kórházi kezelés (Dormuth és mtsi., 2013).

A másik kedvelt gyógyszer a Protonpumpa gátló savcsökkentők (PPI). Öt vizsgálat 662 ezer résztvevőjének adatait elemezve kiderült, hogy a PPI-t 30 és 720 nap közt szedők esetében 16%-kal nőtt a krónikus vesebetegség és 80%-kal a végállapotú veseelégtelenség kockázata, 28%-os eséllyel csökkent a GFR érték 30%-kal. Ezzel szemben a H2 receptort blokkoló gyógyszercsalád (pl. Quamatel) szedése ilyen kockázattal nem járt. A kockázat nem függött össze az életkorral, azaz fiatal embereknél is kialakulhat veseprobléma a PPI-k szedésétől (Sun és mtsi.2018).

A vény nélkül is kapható un. nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) népszerűek és agyon is reklámozzák őket a médiában. Azt elfejtik hozzátenni, hogy az NSAID-okat rendszeresen szedők 40%-nak 60 ml/min/1.73 m2 alatt volt az eGFR értéke (Modig és mtsi., 2018). Az NSAID-okat szedőknek az ilyen gyógyszert nem szedőkhöz képest 3-szor nagyobb a kockázata az akut veseelégtelenségre. Ha kalciumcsatorna blokkolót (vérnyomáscsökkentő) is szednek, akkor a kockázatuk 7.8-szeresére nő, a vízhajtók pedig NSAID-okkal szedve 11.6-szeresére növelik a kockázatot (Huerta és mtsi., 2005).

A cég összes kedvezményes terméke itt tekinthető meg


A veseműködés és a klotho

A klotho egy öregedésgátló fehérje, amelyet leginkább a vesék, az agy és a pajzsmirigy termel. A Klotho gént és a hozzá kapcsolódó fehérjét 1997-ben azonosították, mint feltételezett öregedési tényezőt, amikor az öregedési folyamat súlyosbodott a Klotho génhiányos egerek egy csoportjában (Kuro-o és mtsi., 1997). (Klotho az az istennő, aki az élet fonalát fonja.) 65 évnél idősebb embereknek megmérték a vérükben keringő klotho szintjét, majd hat év után az addigra elhunytakét összehasonlították a még élőkével. Az induláskor legalacsonyabb klotho szintűek 78%-kal valószínűbben haltak meg a legmagasabb szintűekhez képest (Semba és mtsi., 2011).

A klotho-hiány a krónikus vesebetegség romlását és krónikus szövődményeket eredményez, fokozza az érelmeszesedést, a szív megnagyobbodását és a mellékpajzsmirigy túlműködését: ezek mind a vesebetegség romlását siettetik. Több állatkísérleti modellben a klotho pótlása vagy a szervezet klotho termelését fokozó beavatkozások védték a vesét a károsító hatásokkal szemben, megőrizték a vesefunkciót és elnyomták a vesefibrózist krónikus vesebetegségben (Hu és mtsi., 2012). És mellesleg neuron védő hatású, lassítja vagy megelőzi a neurodegeneratív betegségek kialakulását is (Abraham és mtsi., 2016).

Ahogy ígértem, a vese állapota és a klotho szintje egyaránt megjósolja a várható élethosszot, és egyik függ a másiktól: a károsodott vese kevesebb klothot termel, viszont a megemelt klotho szint javítja a vesefunkciót (Zou és mtsi., 2018).

A "tessék mondani hol kapni" kérdésre egyelőre csak az a válasz, hogy türelem, még csak állatkísérletekben tesztelik az injekcióban beadott klothot, ott viszont nagyon látványos eredményeket érnek el.

Hogyan növeljük klotho szintünket?

De a klothot a szervezet termeli, rá kell hát venni, hogy fokozza ezt a termelést.

Egy összefoglaló szerint a PPARγ serkentő, az angiotensin II-type I gátlók, a D-vitamin aktív változata serkenti a klotho termelődését (Zou és mtsi., 2016; Haussler és mtsi., 2016). Hogy praktikus legyek, PPARγ serkentő a Danqi Pill, ami egy kínai gyógynövény kombináció, szívbetegségre szokták ajánlani (Zhang és mtsi., 2018). Az angiotensin II-típusú I gátlók (AT1) forgalomban lévő vérnyomáscsökkentők. Ilyen az olmesartan hatóanyagú gyógyszer, amely a legkevesebb mellékhatással rendelkezik (Barreras és mtsi., 2003) és egyben e gyógyszercsaládban a leghatásosabb a veseromlás és a fehérjevizelés csökkentésében (Ono és mtsi., 2013). Az aktív D-vitaminnal kapcsolatban fontos megjegyezni, hogy ez pont a vesében állítódik elő, ezért vesebetegeknek eleve ezt kéne kapnia (alfa-D3 néven van forgalomban).

A zöld tea kivonat és a brokkoliból kivont sulforaphane ugyancsak serkentik a klotho termelődést (Sinha és mtsi., 2015). A Cordyceps (hernyógomba) kivonatot 22 vizsgálat összevont elemzése hatásosnak találta a vesebetegség kezelésében (Zhang és mtsi., 2014). Ez összefügghet azzal, hogy serkenti a klotho termelődését (Tang és mtsi., 2009). A GABA (gamma-amino-vajsav) ugyancsak fokozza a klotho termelődését (Prud'homme és mtsi., 2017). Mivel a gyulladásos folyamatok csökkentik a klotho termelődését, a nagy adagban szedett omega-3 valószínűleg szintén növeli a klotho termelődést (Moreno és mtsi., 2011). A Dong Quai (Angelica sinensis, angyalgyökér) és az Astragalus hatásos vesevédők (Kuang és mtsi., 2014; Hsieh és mtsi., 2017).

Eddig azt írtam, amit szedni lehet. Most az jön, amit csinálni kell(ene), de ez mindig nehezebb.

A csökkentett kalóriájú táplálkozás és a testedzés egyaránt fokozza a klotho termelődését (Shafe és mtsi., 2020; Badreh és mtsi., 2020; Mostafidi és mtsi., 2016; Avin és mtsi., 2014).

A záró kérdésre mindenki maga válaszol: az életmód káros hatásait vajon lehet-e sikeresen visszafordítani bogyók és serkentők szedésével?

 

 

A Google adatkezelési elvei

 

Tetszett a cikk? Még nem regisztrált? Iratkozzon fel hírlevelemre!

Feliratkozás hírlevélre

 

 

Hivatkozások:

Abraham CR, Mullen PC, Tucker-Zhou T, Chen CD, Zeldich E. Klotho Is a Neuroprotective and Cognition-Enhancing Protein. Vitam Horm. 2016;101:215-38.

Avin KG, Coen PM, Huang W, Stolz DB, Sowa GA, Dubé JJ, Goodpaster BH, O'Doherty RM, Ambrosio F. Skeletal muscle as a regulator of the longevity protein, Klotho. Front Physiol. 2014 Jun 17;5:189.

Badreh F, Joukar S, Badavi M, Rashno M, Dehesh T. The Effects of Age and Fasting Models on Blood Pressure, Insulin/Glucose Profile, and Expression of Longevity Proteins in Male Rats. Rejuvenation Res. 2020 Jun;23(3):224-236.

Barreras A, Gurk-Turner C. Angiotensin II receptor blockers. Proc (Bayl Univ Med Cent). 2003 Jan;16(1):123-6.

Barri YM. Hypertension and kidney disease: a deadly connection. Curr Hypertens Rep. 2008 Feb;10(1):39-45.

Brinkworth GD, Buckley JD, Noakes M, Clifton PM. Renal function following long-term weight loss in individuals with abdominal obesity on a very-low-carbohydrate diet vs high-carbohydrate diet. J Am Diet Assoc. 2010 Apr;110(4):633-8.

Buettner C, Davis RB, Leveille SG, Mittleman MA, Mukamal KJ. Prevalence of musculoskeletal pain and statin use. J Gen Intern Med. 2008 Aug;23(8):1182-6.

Coresh J, Stevens LA. Kidney function estimating equations: where do we stand? Curr Opin Nephrol Hypertens. 2006 May;15(3):276-84.

Dormuth CR, Hemmelgarn BR, Paterson JM, James MT, Teare GF, Raymond CB, Lafrance JP, Levy A, Garg AX, Ernst P; Canadian Network for Observational Drug Effect Studies. Use of high potency statins and rates of admission for acute kidney injury: multicenter, retrospective observational analysis of administrative databases. BMJ. 2013 Mar 18;346:f880.

GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):709-733.

Hamazaki T, Okuyama H, Ogushi Y, Hama R. Towards a Paradigm Shift in Cholesterol Treatment. A Re-examination of the Cholesterol Issue in Japan. Ann Nutr Metab. 2015;66 Suppl 4:1-116.

Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Sabir MS, Khan Z, Sandoval R, Jurutka PW. 1,25-Dihydroxyvitamin D and Klotho: A Tale of Two Renal Hormones Coming of Age. Vitam Horm. 2016;100:165-230.

Honore PM, Jacobs R, Hendrickx I, De Waele E, Van Gorp V, De Regt J, Spapen HD. Statins and the Kidney: Friend or Foe? Blood Purif. 2017;43(1-3):91-96.

Hsieh CF, Chang HC, Huang SL, Chen CL, Chen WT, Yang CC. Prescribed Renoprotective Chinese Herbal Medicines Were Associated with a Lower Risk of All-Cause and Disease-Specific Mortality among Patients with Chronic Kidney Disease: A Population-Based Follow-Up Study in Taiwan. Evid Based Complement Alternat Med. 2017;2017:5632195.

Hu MC, Kuro-o M, Moe OW. Secreted klotho and chronic kidney disease. Adv Exp Med Biol. 2012;728:126-57.

Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo C, García Rodríguez LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis. 2005 Mar;45(3):531-9.

Juraschek SP, Chang AR, Appel LJ, Anderson CA, Crews DC, Thomas L, Charleston J, Miller ER 3rd. Effect of glycemic index and carbohydrate intake on kidney function in healthy adults. BMC Nephrol. 2016 Jul 8;17(1):70.

Kuang X, Chen YS, Wang LF, Li YJ, Liu K, Zhang MX, Li LJ, Chen C, He Q, Wang Y, Du JR. Klotho upregulation contributes to the neuroprotection of ligustilide in an Alzheimer's disease mouse model. Neurobiol Aging. 2014 Jan;35(1):169-78.

Kugler E, Cohen E, Goldberg E, Nardi Y, Levi A, Krause I, Garty M, Krause I. C reactive protein and long-term risk for chronic kidney disease: a historical prospective study. J Nephrol. 2015 Jun;28(3):321-7.

Kuro-o M, Matsumura Y, Aizawa H, Kawaguchi H, Suga T, Utsugi T, Ohyama Y, Kurabayashi M, Kaname T, Kume E, Iwasaki H, Iida A, Shiraki-Iida T, Nishikawa S, Nagai R, Nabeshima YI. Mutation of the mouse klotho gene leads to a syndrome resembling ageing. Nature. 1997 Nov 6;390(6655):45-51.

magas vérnyomás, cukor, gyulladáscsökkentők, dohányzás, alkhol, szervezetszintű gyulladás, statin szedés

Modig S, Elmst?hl S. Kidney function and use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs among elderly people: a cross-sectional study on potential hazards for an at risk population. Int J Clin Pharm. 2018 Aug;40(4):870-877.

Moreno JA, Izquierdo MC, Sanchez-Ni?o MD, Suárez-Alvarez B, Lopez-Larrea C, Jakubowski A, Blanco J, Ramirez R, Selgas R, Ruiz-Ortega M, Egido J, Ortiz A, Sanz AB. The inflammatory cytokines TWEAK and TNF? reduce renal klotho expression through NF?B. J Am Soc Nephrol. 2011 Jul;22(7):1315-25.

Mostafidi E, Moeen A, Nasri H, Ghorbani Hagjo A, Ardalan M. Serum Klotho Levels in Trained Athletes. Nephrourol Mon. 2016 Jan 9;8(1):e30245.

Mula-Abed WA, Al Rasadi K, Al-Riyami D. Estimated Glomerular Filtration Rate (eGFR): A Serum Creatinine-Based Test for the Detection of Chronic Kidney Disease and its Impact on Clinical Practice. Oman Med J. 2012 Mar;27(2):108-13.

Ono T, Sanai T, Miyahara Y, Noda R. Olmesartan is More Effective Than Other Angiotensin Receptor Antagonists in Reducing Proteinuria in Patients With Chronic Kidney Disease Other Than Diabetic Nephropathy. Curr Ther Res Clin Exp. 2013 Jun;74:62-7.

Prud'homme GJ, Glinka Y, Kurt M, Liu W, Wang Q. The anti-aging protein Klotho is induced by GABA therapy and exerts protective and stimulatory effects on pancreatic beta cells. Biochem Biophys Res Commun. 2017 Dec 2;493(4):1542-1547.

Rigalleau V, Lasseur C, Raffaitin C, Perlemoine C, Barthe N, Chauveau P, Combe C, Gin H. Glucose control influences glomerular filtration rate and its prediction in diabetic subjects. Diabetes Care. 2006 Jul;29(7):1491-5.

Ruggenenti és mtsi: In Chronic Nephropathies Prolonged ACE Inhibition Can Induce Remission J Am Soc Nephrol, 1999, 10(5):997-1006.

Semba RD, Cappola AR, Sun K, Bandinelli S, Dalal M, Crasto C, Guralnik JM, Ferrucci L. Plasma klotho and mortality risk in older community-dwelling adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2011 Jul;66(7):794-800.

Shafe, A; Ahmad Mustafa Rahimi3†, Iraj Ahmadi2, Fatemeh Nabavizadeh1, Mina Ranjbaran1 and Ghorbangol Ashabi High-protein and low-calorie diets improved the anti-aging Klotho protein in the rats' brain: the toxic role of high-fat diet Nutr Metab (Lond) (2020) 17:86

Sinha S, Shukla S, Khan S, Tollefsbol TO, Meeran SM. Epigenetic reactivation of p21CIP1/WAF1 and KLOTHO by a combination of bioactive dietary supplements is partially ER?-dependent in ER?-negative human breast cancer cells. Mol Cell Endocrinol. 2015 May 5;406:102-14.

Sun J, Sun H, Cui M, Sun Z, Li W, Wei J, Zhou S. The use of anti-ulcer agents and the risk of chronic kidney disease: a meta-analysis. Int Urol Nephrol. 2018 Oct;50(10):1835-1843.

Tang, R; Q. Zhou, J. Shu et al., "Effect of Cordyceps sinensis extract on Klotho expression and apoptosis in renal tubular epithelial cells induced by angiotensin II," Journal of Central South University, vol. 34, no. 4, pp. 300-307, 2009.

Tay J, Thompson CH, Luscombe-Marsh ND, Noakes M, Buckley JD, Wittert GA, Brinkworth GD. Long-Term Effects of a Very Low Carbohydrate Compared With a High Carbohydrate Diet on Renal Function in Individuals With Type 2 Diabetes: A Randomized Trial. Medicine (Baltimore). 2015 Nov;94(47):e2181.

Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Chronic kidney disease and its complications. Prim Care. 2008 Jun;35(2):329-44, vii.

Turin TC, Tonelli M, Manns BJ, Ravani P, Ahmed SB, Hemmelgarn BR. Chronic kidney disease and life expectancy. Nephrol Dial Transplant. 2012 Aug;27(8):3182-6.

Wolf G, Ritz E. Combination therapy with ACE inhibitors and angiotensin II receptor blockers to halt progression of chronic renal disease: pathophysiology and indications. Kidney Int. 2005 Mar;67(3):799-812.

Zhang HW, Lin ZX, Tung YS, Kwan TH, Mok CK, Leung C, Chan LS. Cordyceps sinensis (a traditional Chinese medicine) for treating chronic kidney disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 18;(12):CD008353.

Zhang Q, Shao M, Zhang X, Wang Q, Guo D, Yang X, Li C, Wang Y. The Effect of Chinese Medicine on Lipid and Glucose Metabolism in Acute Myocardial Infarction Through PPARγ Pathway. Front Pharmacol. 2018 Oct 24;9:1209.

Zou D, Wu W, He Y, Ma S, Gao J. The role of klotho in chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2018 Oct 22;19(1):285.